177441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok szín-izomerjeinek előállítására
33 177441 34 hőmérsékleten keverjük. Másik lombikban 1 g 7-amino-3-triklóracetilkarbamoiloximetil-3-cefém4- -karbonsav, 5 g trimetilszililacetamid és 25 ml vízmentes etilacetát elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Az oldathoz keverés közben -10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten a fentiek szerint elkészített oldatot csepegtetjük és a reakcióelegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez —20°C-on 50 ml vizet és 50 ml etilacetátot adunk és rázaljuk. A 7-[2-meto xiimin o - 2 - (3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido ]-3-triklóracetilkarbamoiloximetil- -3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) tartalmazó szerves fázis pH-ját 50 ml víz és nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7-re állítjuk be és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes réteghez 50 ml etilacetátot adunk és az elegy pH-ját 10%-os sósavval 5,0 értékre állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk, 10%-os sósavval pH 2,0 értékre álltjuk be és 50 ml etilacetáttá extrahájuk. Az extraktumot jeges vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillájuk. A maradékot éterrel alaposan mossuk, szűrjük és szárítjuk. 0. 3 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém- 4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. 1. R. spektrum (Nujol) 3450, 3300, 1770, 1730, 1715, 1660, 1650, 1600 cm-1 N. M. R, spektrum (d6-DMSO,) ppm 9,72 (1H, d, J = 8Hz) 7,48 (1H, d, J = 2 Hz) 7,40 (1H, dd, J = 8 Hz) 6,98 (1H, d, J = -8 Hz) 6,60 (2H, s) 5,70 (1H, q, J = 6 Hz) 5,20 (1H, d, J = 5 Hz) 4,74 (2H, ABq, J = 13 Hz) 3,90 (3H, s) 3,50 2H, ABq, J = 18 Hz) 4. példa 1,1 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil-ecetsavat (szín-izomer) 2,35 g 7-amino-3-triklóracetilkarbamofloximetil-3-cefém4-karbonsawal reagáltatunk. A reakciót és az utókezelést a 3. példában leírt módon végezzük el. 0,5 g 7-[2-metoxiimino-2-(3- -hidroxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. A termék IR és NMR spektrum alapján a 2. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 5. példa a) 1 g 2-tercier butoxikarbonilmetoxiimino-2-(3- -klór4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) és 1 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazoi-5-il)-tiometil-3-cefém- 4-karbonsavat az 1. és 2. példában leírt módon reagátatunk. Por alakjában 1,5 g 7-[2-tercier-butoxikarbonil- metoxiimino-2-(3-klór4-hidroxi-fenU)-acetamido]-3- ( 1 -metfl-1 H-tetrazol-5-il)-tiometü-3--cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. b) Az 5a) példa szerint kapott porszerű terméket 1,5 ml anizol és 6 ml trifluorecetsav elegyéhez adjuk és a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A pH-t 50 ml vizes nátriumhidrog énkarbonát-oldat és 50 ml etilacetát jéghűtés közben történő hozzáadásával 8-ra állítjuk be. A vizes fázist elváasztjuk, 10%-os sósavval pH 5-re savanyítjuk és 50 ml etilacetáttá mossuk. A vizes réteg pH-ját 10%-os sósavvá 2,0-re állítjuk be és 100 ml etilacetáttá extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és magnéziumszáfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillájuk, a maradékot 5-ös pH-jú acetát-pufferben oldjuk és Woelm semleges áumíniumoxidot (védjegy, gyártó cég ICN Company) tartámazó oszlopon kromatografáljuk. Eluáószerként 5,0-ös pH-jú acetát-puffert ákámazunk. Az eluátum pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk be jéghűtés közben. A kiváó terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0. 5 g 7-[2-karboximetoxiimino-2-(3-klór4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iI)-tiometil-3-cefém4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 145-148 °C (bomlás). 1. R. spektum (Nujol) 3400, 3200-3300, 2500-2600, 1780, 1720, 1670, 1600 cm"1 N. M. R. spektrum (d6-DMSO, ő) ppm 9,70 (1H, d, J = 8Hz) 7,50 (1H, d, J = 2 Hz) 7,45 (1H, dd, J = 2,8Hz) 7,10 (1H, d, J = 8 Hz) 5,90 (1H, q, J » 5 Hz) 5,22 (1H, d, J = 5 Hz) 4,70 (2H, s) 4,35 (2H, ABq, J = 13 Hz) 3,95 (3H, s) 3,75 (2H, ABq, J = 18 Hz) 6. példa a) 2 g 2-1-tercier butoxikarboniletoxiimino-2- -(3-klór4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) és 2 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3- -cefém4-karbonsavat az 1. és 2. példában ismertetett eljárássá analóg módon reagátatunk. Por áakjában 3,6 g 7-[2-(l-tercier butoxikarboniletoxiimino)-2-(3-kIór4-hidroxi-fenil)-acetamidoJ-3-( 1 - -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém4- -karbonsavat (szín-izomer) kapunk. b) 3,6 g a 6.a) példa szerint kapott porszerű terméket 4 ml anizollá és 16 ml trifluorecetsavval az 5.b) példában ismertetett eljárássá anáóg módon reagátatunk. Sárga por áakjában 2,0 g 7-[2<l-karboxietoxiimino)-2-(3-klór4- -hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 147-151 °C (bomlás). I. R. spektrum (Nujol) 3500, 3250, 2500-2600, 1780, 1730, 1660, 1630, 1600 cm'1 N. M. R. spektrum (ds-DMSO, 6) ppm 9,62 (1H, d, J = 8 Hz) 7,46 (1H, d, J = 2 Hz) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
