177432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás3- halogénmetilcefem- származékok előállítására
9 177432 10 készült oldatához. A trimetilfoszfit alacsony hőmérsékleten nem reagál a halogénező szerrel, mihelyt azonban a reakcióelegy a halogénezési reakció teljessé válása után a fenti hőmérsékletre felmelegszik, a trimetilfoszfit elbontja az elegyben levő bróm-felesleget. Amennyiben a fenti reakciót halogén-bontó szer nélkül játszatjuk le a termék legnagyobb része 4’-metoxibenzil-7-[2-(5-brómtienil)acetamido]- 3 -b r ó mmetil-3-cefem-4-karboxilát. Megjegyezzük, hogy jóllehet az oldallánc halogénezése általában nem kívánatos, az ilyen reakcióban kapott 7-láncban halogénezett 3-halogénmetilcefem-származékok felhasználhatók más 3-halogénmetilcefem-vegyületek előállítására. így például a 4’-metoxibenzil-7-[2-(5-brómtienil)acetamido]- 3-brómmetil-3- -cefem-4-karboxilát az oldallánc hasítására alkalmas hagyományos módon hasítható (PQ5, piridin-metanol-elegy), amelynek eredményeként a megfelelő magészter, a 4’-metoxibenzil-7-amino-3-brómmetil-3- -cefem-4-karboxilát, keletkezik, amely azután kívánt módon újra acilezhető. Az ilyen 3-metiléncefám vegyületeknek 3-halogénmetilcefem-származékokká, mégpedig az oldalláncon halogén-helyettesítéssel rendelkező üyen vegyületekké való átalakítása szintén a találmány körébe tartozik. Az alkalmazott halogén-bontó anyag mennyisége nem kritikus addig, ameddig elegendő mennyiség van jelen ahhoz, hogy a halogénező szer feleslegét hatástalanná tegye a reakcióelegyben. Általában 1-10-szeres mennyiségben alkalmazzuk a halogén-bontó szereket. A 3 -halo génmetil cefem-sz ármazékokat nagyobb kitermeléssel kapjuk általában akkor, ha ilyen halogén-bontó anyagokat használunk. így még abban az esetben is alkalmazunk halogén-bontó szereket, ha az exometiléncefám-vegyület nem rendelkezik halogénreaktív oldallánccal. Halogén-bontó anyagnak általános alkalmazása tehát előnyös a találmány szerinti eljárás során. A reakcióidő általában 2 perctől 1 óra hosszáig terjed és számos tényezőtől, így a reakcióban résztvevő anyagoktól, az alkalmazott oldószerektől és a reakció kivitelezési hőmérsékletétől függ. A reakció általában teljesen végbemegy akkor, ha a reakcióban résztvevő anyagokat 5—15 percig érintkeztetjük egymással az előnyös hőmérsékleten. A reakcióelegy könnyen ellenőrizhető például összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával és így könnyen megállapítható, hogy a halogénezési reakció a befejezéshez közeledik. A találmány szerinti eljárással a következő átalakításokat végezhetjük el a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával: 4’-nitrobenzil-7-acetamido-3-jnetiléncefám-4- -karboxilátot 4’-nitrobenzil-7-acetamido-3- -jódmetil-3-cefem-4-karboxiláttá jód és DBU segítségével, 2,,2’,2’-triklóretil-7-(2-fenil-2-benziloxiacetamido)-3-metiléncefám-4-karboxilátot 2’,2’,2,-triklóretil-7-(2-fenil-2-benziloxiacetamido)-3-jódmetil-3-cefem-4-karboxiláttá 10 jód és nátriummetoxid segítségével, benzhidril-7 -formami do-3 -metiléncefám-4-karboxilát-1 -oxidot benzhidril-7-formamido-3- -brómmetil-3-cefem-4-karboxilát-l -oxid úa 15 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid és DBU segítségével, 2 ’-jódetil-7 -(2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-metiléncefám-4-karboxilátot 2’-jódetfl-7- 20 -(2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-fluormetil-3- -cefem-4-karboxiláttá perklorilfluorid és DBN segítségével, 4’-metoxibenzil-7-fenoxiacetamido-7-metoxi-3- 25 -metilcéfám-4-karboxilátot 4’-metoxibenzil{I -fenoxiace tamido-7-metoxi-3-b ró mmetil-3- -cefem4-karboxiláttá lítiumciklohexiloxid és bróm segítségével, 30 benzhidril-7-(2,2-dimetü-3-nitrozo-5-oxo4- -fenil-Hmidazolinil)-3-metiléncefám4-karboxilátot benzhidril-7-(2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo4-fenil-l-imidazolinil)-3-cefem4-karboxiláttá DBU és terc-butilhipoklorit 35 segítségével, 2’,2’,2’-triklóretil-7-[2-(4mitrobenziloxikarbonilamino)-2-fenilacetamidoj-3- -metiléncefám4-karboxilátot 2’,2\2’-triklór- 40 etil-7-£ 2-(4-nitrobenziloxikarb onÜamino)-2- -fenilaretamido]-3-fluormetil-3-cefem4-karboxiláttá DBU és perklorilfluorid segítségével, 4’-nitrobenzü-7 -(2-furilacetamido)-3- 45 -metiléncefám4-karboxílátot 4’-nitrobenzil-7-(5-bróm-2-furilacetamido)-3-brómmetil-3-cefem4-karboxiláttá jódmonobromid és DBN segítségével, 50 terc-butü-7-(4-klórfenilacetárnido)-3-metiléncefám4-karboxilát-l -oxidot terc-butil-7-(4-klórfenilacetamido)-3-brómmetil-3-cefem- 4-karboxilát-l -oxiddá lítiumetoxid és bróm segítségével, és terc-butil-7-fenilacetamido-3-metiléncefám- 4-karboxilátot terc-butil-7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem4-karboxiláttá alakítunk DBN és terc-butilhipobromit segítségével, benzü-7-(4-nitrobenziloxikarbonilamino)-3- -metíléncefám4-karboxilátot benzil-7-(4- mitrobenziloxikarbonilamino)-3-klórmetil-3- -cefem-4-karboxiláttá kálium-terc-butoxid és terc-butilhipoklorit segítségével, 4’-metoxibenzü-7-klóracetamido-7-metoxi-3- -metiléncefám44carboxilátot 4’-metoxibenz0- -7-klóracetamido-7-metoxi-3-jódmetil-3-cefem4- -karboxiláttá DBU és jód segítségével. A találmány szerinti eljárással előállított termékek elkülönítése és tisztítása hagyományos módszerekkel történhet. Ezek a módszerek a kromatográfiás elválasztás, szűréssel való elkülönítés, kristá- 65 lyosítás és átkristályosítás. 5
