177432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás3- halogénmetilcefem- származékok előállítására
11 177432 12 Az (I) általános képletü 3-halogénmetilcefem-származékok hasznos közbenső termékek antibiotikus hatású termékek előállításánál. A szulfoxidokat ismert módszerekkel, foszfortribromid vagy foszfortriklorid segítségével, dimetilformamidban a megfelelő 3-halogénmetilcefem-vegyületekké redukálhatjuk. A 3-halogénmetilcefem-észtereket hatásos antibiotikumokká alakíthatjuk az észter-csoport lehasítása útján (3 658 799 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Az észter-csoport eltávolítását az észter-csoport természetétől függően valamely ismert módszerrel végezhetjük. Ilyen módszerek a következők: 1. a vegyületet valamely savval, így trifluorecetsavval, hangyasavval vagy hidrogénkloriddál kezeljük, 2. a vegyületet cinkkel és valamilyen savval, így hangyasavval, ecetsavval vagy hidrogénkloriddál kezeljük, vagy 3. a vegyületet hidrogénezzük palládium, platina, ródium vagy ezek valamely vegyülete jelenlétében, mimellett e katalizátorokat szuszpenzióban vagy valamely hordozóra, így báriumszulfátra, szénre vagy alumíniumoxidra felvive alkalmazzuk. Más megoldás szerint a 3-halogénmetilcefem-származékok a halogén résznek nukleofil áthelyezésével más 3-(helyettesített)metilcefem-vegyületekké alakíthatók. Ilyen a szakterületen jól ismert módszerrel az ismert hatásos 3-heteroariltiometilcefem-vegyületek széles skálája előállítható. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban ismertetett módszerekre. A példáknál a mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat egy Varian Associates T-60 spektrométeren kaptuk, vonatkoztatási standardként tetrametilszilánt használtunk. A kémiai változásokat S értékekben, ppm értékekben és a kapcsolási állandót (J) ciklus/másodperc-ben fejezzük ki. 1. példa 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxilát (A) 248 mg DBN és 20 ml tetrahidrofurán (THF) oldatához -78 °C-on hozzáadunk 0,109 ml brómot. Közvetlenül ezután az oldathoz hozzáadjuk 0,483 g 4’-nitrobenzil-7-fenoxíacetamido-3-metiléncefam-4- -karboxilát 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 10 percig -78 °C-on keverjük, utána 0°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 10 percig. Ezt követően 0,118 ml trimetflfoszfitot adtaik az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a kapott vörös-barna habot metilénkloridban oldjuk, az oldatot egymásután 5%-os hidrogénklorid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 536 mg (95%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk lazacszínű hab alakjában. NMR (CDCI3) S 3,6 (bs, 2, C2-H), 4,46 (bs, 2, C3-CH2Br), 4,58 (s, 2, oldallánc CH2), 5,05 (d, 1, J = 5 Hz, C6-H), 5,40 (s, 2, észter CH2), 5,95 (q, 1, J = 5 és 9 Hz, C7-H) és 6,8-8,3 (ArH). (B) 0,336 g kálium-terc-butoxid tetrahidrofuránnal készített oldatához —80°C-on hozzáadunk 0,12 ml brómot. Az elegyhez ezután hozzáadjuk 0,483 g 4,-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4- -karboxilát 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 10 csepp trimetilfoszfítot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot előbb 5%-os hidrogénklorid-oldattal és utána kétszer, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket ezután preparativ vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk és ily módon 0,50 g cím szerinti terméket kapunk. Az ily módon kapott termék NMR spektruma megegyezik az (A) pont szerint előállított tennék NMR spektrumával. (C) 36,48 g DBU 820 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —80°C-on hozzáadunk 14,4 ml brómot és utána 38,64 g 160 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefám-4-karboxilátot. Az elegyhez 10 perc elteltével —80 °C-on cseppenként hozzáadunk 14,4 ml trimetilfoszfítot 6 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután 0°C-ra hagyjuk felmelegedni és további 60 ml trimetilfoszfitot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban majdnem szárazra pároljuk és a maradékot metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot előbb 5%-os hidrogénklorid-oldattal, utána pedig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szilikagélen és aktívszénen való átszűréssel tisztítjuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és így 35,6 g (80%-os kitermelés) cím szerinti terméket kapunk. (D) 0,456 g DBU 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —80°C-on hozzáadunk 0,18 ml brómot. Az elegyhez ezt követően 0,483 g 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metüéncefám-4-karboxilát 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten keverjük 10 percig. Ezután a reakcióelegyet Merck-féle szilikagélen szűrjük, eluáló szerként etilacetátot hasznáunk. Az egyesített eluátumokat vákuumban szárazra pároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek NMR spektruma az előzőekben megadottakkal egyezik. 2. példa 4’-nitrobenzil-7:fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem4-karboxüát (A) 2,28 g DBU 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —20°C-on hozzáadunk 0,82 ml brómot és közvetlenül ezután 2,415 g 20 ni tetrahidrofu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
