177432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás3- halogénmetilcefem- származékok előállítására
7 177432 8 fémsót használunk bázisként, a halogénező szernek terc-butflhipoldorittól eltérőnek kell lennie. Abban az esetben, ha terc-butilhipokloritot használunk primer alkoxidbázissal együtt, a 7-es szénatomon történő alkoxilezést csak a kívánt 3’-helyzetű szénatom halogénezésével együtt lehet megvalósítani. Amennyiben lítiummetoxidot használunk DBU vagy kálium-terc-butoxid helyett, a 3’-helyzetfl szénatom klórozását és a 7-es szénatomon történő metoxilezést egyidejűleg kell végrehajtani, amelynek eredményeként 7-metoxi-3-klórmetilcefem termék keletkezik. Valamely (II) általános képletű 3-exometiléncefám-vegyületnek (I) általános képletű 3-halogénmetilcefem-származékká történő átalakításánál az exometiléncefám-vegyületet 3-6 egyenértéknyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval vagy 1-3 egyenértéknyi 1-7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy biciklusos amidinbázissal reagáltatjuk 1-6 egyenértéknyi pozitív halogénező szer jelenlétében, mimellett az egyenértéknyi mennyiségek a kiindulási exometiléncefámvegyületre vonatkoznak. Abban az esetben általában, ha primer vagy tercier alkoxidot vagy biciklusos amidinbázist alkámazunk, az átalakítást 2-3 egyenértéknyi bázissal és 3-4 egyenértéknyi halogénező szerrel végezzük. A reakciót előnyösen 3 egyenértéknyi bázissal és 3 egyenértéknyi halogénező szerrel vitelezzük ki egy egyenértéknyi (II) általános képletű 3-exometiléncefám-vegyületre számítva. Amennyiben azonban szekunder alkoxidot használunk bázisként, az átalakítást 4-6 egyenértéknyi bázissal és halogénező szerrel hajtjuk végre egy egyenértéknyi (II) általános képletű exometiléncefám-vegyületre vonatkoztatva. Előnyösen 6 egyenértéknyi mennyiség alkalmazása kedvező mindegyik anyagból. Megjegyezzük, hogy abban az esetben, ha az egy egyenértéknyi exometiléncefám-vegyületre számított halogénező szer mennyisége 2,5 egyenérték alá csökken, növekvő mennyiségben található a megfelelő dezacetoxicefalosporin-vegyület a reakciótermékben. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárás kivitelezésénél 1-7 szénatomos alkohol-alkálifémsót használunk bázisként, előnyösen egy protonsav-felesleget adunk a reakcióelegyhez, mielőtt azt 0 °C-ra hagynánk melegedni. Ez az adott esetben alkalmazott, de előnyös eljárás arra szolgál, hogy megelőzzük segítségével mellékreakciók lejátszódását a 3-halogénmetÜcefem termék és a reakdóelegyben levő felesleges bázis között. Erre a célra mind a szerves, mind a szervetlen protonos savak alkalmasak. Ilyen savak például a hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, hidrogénklorid és a kénsav. A találmány szerinti eljárást -80 °C és 20 °C közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki. Előnyösen —80 °C-tól 0 °C-ig terjedő hőmérsékleten játszatjuk le a reakciót, a legelőnyösebb reakcióhőmérséklet azonban -10 °C és —40°C között van. Abban az esetben azonban, ha a (II) általános képletű cefám-vegyület oldalláncán is végzünk halogénezést, mégpedig brómozást, az eljárást előnyösen -40 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyen halogén-reaktív C-7 oldalláncok a 2-tienüacetamido-, és a 3-tienilacetamido-láncok. Amennyiben a találmány szerinti eljárást alacsony hőmérsékleten olyan kiindulási anyaggal végezzük, amely ilyen halogén-reaktív szubsztituenseket tartalmaz, és a halogénező szer brómozó szer, ajánlatos valamely halogén-bontó szert is adni a reakcióelegyhez. Az ilyen halogén-bontó szer elbontja a felesleges halogénező szert és így akadályozzuk vagy lényegében megszüntetjük annak a valószínűségét, hogy mellékreakciók jöjjenek létre a halogénező szer feleslege és a kiindulási anyag oldalláncán levő halogén-reaktív rész, valamint a 3-halogénmetilcefem termék között. Az alkalmazott „halogénbontó szer” megjelölés, amelyet a leírásban használunk, olyan anyagokra vonatkozik, amelyek nem reagálnak sem a kiindulási cefám-vegyülettel, sem a találmány szerinti eljárással előállított cefem-végtermékkel, de képesek reagálni a halogénező szerrel és így megakadályozzák, hogy a halogénező szer, illetve ennek feleslege, reakcióba lépjen a találmány szerinti eljárással előállított 3-halogénmetflcefem-származékokkal. Az eljárás során alkalmazható halogén-bontó szerek halogén-redukáló anyagok vagy más olyan szerek, amelyek a halogénező szer feleslegével reagálnak elsősorban. Alkalmas halogén-bontó anyagok a di(l—6 szénatomos alkil)szulfidok, tri(l—6 szénatomos alkil)foszfítok, olefinek és acetilének. Ismert redukáló hatású szervetlen sók így biszulfít, metabiszulfít, tioszulfát és ditionit vegyületek sóinak vizes oldatai ugyancsak sikerrel alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás során alkalmazható szulíid és foszfit halogén-bontó anyagok például a dimetilszulfid, di-n-propilszulfíd, diciklohexilszulfid, metiletilszulfid, trimetilfoszfit, trietflfoszfit, valamint a tri-n-butilfoszfit. A halogén-bontó szerként alkalmazható olefinek és acetilének példáiként a dietüacetilén-dikarboxilátot, a vinilétereket, ideszámítva a metilvinilétert és az etilvinilétert, és a vinilésztereket, így a vinilacetátot, említhetjük meg. Megfelelő redukáló szervetlen sók például a nátriumbiszulfit, káliumbiszulfit, nátriummetabiszulfit, káliumtioszulfát és a nátriumditionit lehetnek. A halogén-bontó szert célszerűen a reakció lejátszódása, azaz a halogénezés végbemenetele után adjuk a reakcióelegyhez. A halogénezési reakció befejezését összehasonlító vékonyrétegkromatográfiás úton állapítjuk meg és a halogén-bontó szert azelőtt adjuk a reakcióelegyhez, mielőtt 0 °C-ra hagynánk azt felmelegedni. Abban az esetben, ha a fent említett szervetlen sókat, mint redukáló anyagokat, vizes oldataik alakjában alkalmazzuk bontó anyagként, hozzáadásuk az elegy feldolgozásának első lépését alkotja. Abban az esetben, ha a reakcióhőmérséklet —20 °C-nfl alacsonyabb, az említett szerves halogén-bontó szereket a halogénezési reakció megindulása előtt adhatjuk a reakcióelegyhez. így például 4’-metoxibenzil-7-(2-tienilacetamido)-3- -brómmetil-3-cefem-4-karboxilátot úgy készíthetünk, hogy 1 egyenértéknyi 4’-metoxibenal-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilát tetrahidrofuránnal készített oldatát -40°C-on hozzáadjuk 3 egyenértéknyi DBU, 3 egyenértéknyi bróm és 5 egyenértéknyi trimetilfoszfit tetrahidrofuránnal 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
