177432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás3- halogénmetilcefem- származékok előállítására
5 177432 6 aciloximetü-, aciltiometil- vagy kvatemer ammóniummetil-csoportot tartalmaznak, (2—7 pH-n történő) elektroredukciója útján állíthatók elő. (3 792 995 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Más módon a találmány szerinti 5 eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott exometiléncefám-vegyületek R. R. Chauvette és P. A. Pennington módszere szerint a Journal of Organic Chemistry 38, 2994 (1973) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatók elő. Az eljárás során ^ 3-metüéncefám-vegyületeket készítünk cefalosporánsavakból oly módon, hogy a cefalosporánsavakat kén-nuldeofil-vegyületekkel, így tiokarbamiddal, tiobenzoesawal, káliumetilxantáttal vagy nátriumtioszulfáttal kezeljük, majd a megfelelő terméket, a 15 C3 -(helyettesített)tiometil-cefem-származékokat redukáljuk, mégpedig vagy Raney-nikkellel vizes etanolban vagy cinkkel hangyasav-dimetilformamid-elegyben. A cefalosporánsav-származékok úgy is átalakíthatok 3-etoximetÜéncefám-vegyületekké, 20 hogy azokat króm(II)sókkal kezeljük vizes közegben. A 3-etoximetilén-cefamszulfoxid kiindulási anyagokat a megfelelő szulfídok egyenértéknyi mennyiségű metaklórperbenzoesawal történő oxidációjával készítjük. Egy 7-metoxi-csoporttal rendel- 25 kező 3-exometiléncefám-vegyületeket a megfelelő 7-metoxicefalosporánsavakból állíthatunk elő a hélyettesítetlen 3-etoximetiléncefám-vegyületek előállítására fent idézett irodalmi helyeken leírt módon. 30 A találmány szerinti eljárással előállított termékek a 3-halogénmetilcefem-származékok. A „halogénmetil” megjelölés a klórmetil-, ’ brómmetil-, jódmetil- és a fluormetil-csoportpkat foglalja magában. A termékeket, amelyek klór-, bróm-, jód- 35 vagy flüor-származékok, az élj ár ásná alkalmazott pozitív halogénező szer határozza meg. A találmány szerinti eljárásnál használható pozitív halogénező szerek a következők: terc-butilhipoklorit, amely 3-klórmetilcefem-származékokat ad, a bróm, 40 1,5 -diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid, jódmonobromid és a terc-butühipobromit 3-brómmetilcefem-származékok előállítására, jód, jódmonoklorid és terc-butilhipojodit 3-jódmetilcefem-származékok készítésére és a perklorilfluorid, 45 amellyel 3-fluormetilcefem-származékok állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás során a reakcióban résztvevő anyagok kombinációjának nincs ugyan döntő jelentősége, legelőnyösebb mégis az, ha a 50 bázist nem hozzuk érintkezésbe az exometiléncefám kiindulási anyaggal mindaddig, amíg a halogénező szer nincs jelen. Megjegyezzük azonban, hogy a találmány szerinti eljárás során alkalmazott bázisok halogénező szerek nélkül a reakdóhőmérsékle- 55 tektől függő arányban reagálnak az exometiléncefám-vegyületekkel és dezacetoximetilcefalosporin-vegyületeket adnak. Ilyen átalakulásokat ismertetnek a kémiai irodalomban [R. R. Chauvette és P. A. Pennington, Journal of Organic Chemistry, 38, 60 2994 (1973)]. Abban az esetben, ha a bázist és az exometiléncefám-vegyületet kombináljuk, előnyös, ha a halogénező szer jelen van a keverékben vagy ezt közvetlenül az egyesítés után adjuk az elegyhez. A 3-exometiléncefám-vegyületek 3-halogén- 65 metilcefem-származékokká történő alakítását rendszerint úgy végezzük, hogy a 3-etoximetüéncefárn-vegyület oldatát keverés közben hozzáadjuk egy biciklusos ami dinbázis vagy valamely 1—7 szénatomos alkohol-alkáhfémsó és a pozitív halogénező szer valamely közömbös szerves oldószerrel készített oldatához. A közömbös szerves oldószerek széles változata alkalmazható közegként a találmány szerinti halogénező eljárás során. Valamely „közömbös szerves oldószerben olyan szerves oldószert értünk, amely az eljárás körülményei között észrevehető módon nem lép reakcióba sem a reagáló anyagokkal, sem pedig a termékekkel. Valamely száraz protonmentes oldószer előnyösen alkalmazható erre a célra. Nyomokban jelenlevő víz, amennyi a kereskedelmi forgalomban levő száraz oldószerekben általában előfordul, még elfogadható, előnyös azonban, ha a találmány szerinti reakciót teljesen vízmentes körülmények között vitelezzük ki. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, így a benzol, klórbenzol, toluol, etilbenzol és xilcl, halogénezett alifás szénhidrogének, így a kloroform, metilénldorid, széntetraklorid, 1,2-diklóietán (eiilénklorid), 1,1,2-triklóretán & az l,l-dibróm-2-ldóretán, alifás nitrilek, így az acetonitrü vagy a propionitril, észterek így az etilacetát és a butilacetát, éterek, így az 1,4-dioxán, tetrahidrofurán, dietiléter és a dimetoxietán, amidok, igy az N,N-dimetüformamid, N,N-dimeti)acetamid vagy a hexametílfoszfortriamid (HMPA), valamint más alkalmas protonmentes oldószerek. Előnyös oldószerek vagy oldószerelegyek azok, amelyek fagyáspontja -10 °C alatt van. Különösen előnyös oldószerek a találmány szerinti eljárásnál a metilénklorid-, kloroform, 1,2-diklóretán és a tetrahidrofurán. Ezek közül is a tetrahidrofurán a legelőnyösebb. A találmány szerinti halogénezési eljárás végrehajtásánál használható megfelelő bázisok a biciklusos amidinbázisok és az 1—7 szénatomos alkoholok alkálifémsói. A biciklusos amidinbázisokat a (III) általános képlet ábrázolja. Ilyen bázisok példáiként az l,4-diazabiciklo[4.3.0jnon-5-én (DBN) és az 1,5- -diazabiciklo[5.4.0]unaec-5-en (DBU) említhető. Az „1—7 szénatomos alkoholok alkálifémsói” 1—7 szénatomos prime *, szekunder és tercier alkoholok nátrium-, kálium- és iítiumsói lehetnek. Ilyen alkoholok a metanol, etanol, izopropanol, szek-butanol, terc-butanol, n-propanol, ciklohexanol, benzilalkohol és az n-hexanol. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazható megfelelő alkoxidbázisok képviselő; oéldául a lítiummetoxid, nátriummetoxid, káliumetoxid, nátrium benziloxid, kálium-tcrc-butoxid, lítiumizopropoxid, nátrium-n-propoxid és a nátriumciklohexiloxid. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazásra kerülő fent említett bázisok közül a biciklusos amidinbázisok és a szekunder alkoholok lítiumsói, különösen a DBU és a lítiumizopropoxid, részesülnek előnyben. Megjegyezzük, hogy amennyiben a 7-es szénatomon levő szubsztituens, az (I) általános képletben R,, a (II) általános képletű exometíléncefám kiindulási vegyületben hidrogénatom és az eljárás folyamán 1—7 szénatomos primer alkohol-alkáli-3
