177432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás3- halogénmetilcefem- származékok előállítására
3 177432 4 q értéke 1 vagy 0, R valamely karbonsawédő-csoport, előnyösén 4-nitrobenzil- vagy benzhidrilcsoport, Rj hidrogénatom, R2 és Rs jelentése imido- vagy amidocsoport, előnyösen valamely (VI) átalános képletű hrilalkil-csoport, ahol R” jelentése fenil-, 2-tienil-, vagy bróm-2-tienil-csoport és m értéke 0 vagy 1. A találmány szerinti eljárás leírásánál használt „1—3 szénatomos alkil-csoport” metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoportot képvisel. Az „1—7 szénatomos alkoxi-csoport” megjelölés metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, terc-butoxi-, ciklohexiloxi- és benziloxi-csoportokra vonatkozik. Valamely „1—7 szénatomos primer alkohol-alkálifémsó” képviselőjeként a lítiummetoxidot, nátriumetoxidot, káiumetoxidot, lítiumbutoxidot, nátriumbenziloxidot és a nátrium-n-propoxidot említjük meg. Valamely „1—7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsó” példájaként a nátriumizopropoxidot, lítium-szek-butoxidot, nátriumciklohexiloxidot és a káliumciklohexiloxidot nevezzük meg. Valamely „1-7 szénatomos tercier alkohol-alkálifémsó” például kálium-terc-butoxid, nátrium-1- -metilciklohexiloxid, kálium-2-metil-2-butoxid és lítium-terc-butoxid lehet. „Halogénmetil-csoport”-ként például a fluormetil-, klórmetil-, brómmetib és a jódmetil-csoportot említjük meg. „Védett amino-csoport” megjelölésen a leírásban olyan amino-csoportokat értünk, amelyek valamely általában alkalmazott amino-csoportot védő csoporttal vannak helyettesítve. Ilyen csoportok például a terc-butoxikarbonil-csoport, a benziloxikarbonil-csoport, a 4-metoxibenziloxikarbonil-csoport, a 4-nitrobenziloxikarbonil-csoport és a 2,2,2-triklóretoxikarbonü-csoport. Erre a célra olyan védőcsoportok is alkalmasak, amelyeket J. W. Barton a „Protective Groups in Organic Chemistry” [J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., (1973) 2. fejezet] szakkönyvben ismertet. „Védett hidroxil-csoport ”-on egy a hidroxil-csoporton levő könnyen lehasítható csoportot értünk. Ilyen könnyen hasítható csoportok a formiloxi-, klóracetoxi-, benziloxi-, benzhidriloxi-, tritiloxi-, 4-nitrobenziloxi-, trimetilszilüoxi-, fenadloxi-, terc-butoxi-, metoximetoxi-, tetrahidropiraniloxi-csoport és hasonló csoportok. Más hidroxil-csoportot védő csoportokat C. B. Reese a „Protective Groups in Organic Chemistry”, (supra, 3. fejezet) szakkönyvben ismertet. „Védett karboxil-csoport” olyan karboxil-csoport, amelyet á karboxil-csoportok megvédésére általában alkalmazott csoport véd vagy blokkol, miközben a vegyidet más reakcióképes csoportjai reagálnak. Ilyen védett karboxil-csoportok hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen hasíthatok a szabad karboxil-csoportot tartalmazó vegyületté. Karbonsavészter-védőcsoportok például a metil-, terc-butil-, benzil-, 4-metoxibenzil-, 2—6 szénatomos alkanoÜoximetil-, 2-jódetil-, 4-nitrobenzil-, difenilmetil(benzhidril)-, fenacil-, 4-halogénfenacü-, 2,2,2-trifluoretil-, szukcinimidometil- és a tri(l—3 szénatomos alkil)szilil-csoportok. Erre a célra más ismert hagyományos karboxil-csoportot védő csoportok, így E. Hasiam szerző által a „Protective Groups in Organic Chemistry”, (supra, 5. fejezet) szakkönyvben leírt csoportok. Az ilyen észterképző csoportok természetének nincs döntő jelentősége mindaddig, ameddig a velük alkotott észterek az alább leírt reakciókörülmények között stabilisak. Előnyös karbonsavészter-védőcsoportok a terc-butil-, 4-metoxibenzil-, benzhidril-, 4-nitrobenzil- és a 2,2,2-triklóretil-csoportok. Az előző meghatározásokban a hidroxil-, amino- és karboxil-csoportokat védő csoportok nem pontosan meghatározott csoportok. E csoportok feladata az, hogy védje a reaktív funkciós csoportokat a kívánt termékek előállítása folyamán és utána eltávolíthatók legyenek a molekula károsítása nélkül. Számos ilyen védőcsoport ismert a szakterületen, de bármely erre a célra alkalmas védőcsoport használható a találmány szerinti eljárás során. Az R2 és R5 oldallánc-csoportok természetének nincs döntő jelentősége a találmány szerinti eljárás folyamán, azáz egy 3-metiléncefám-vegyületnek egy 3-halogénmetilcefem-vegyületté történő átalakítása során. Megjegyezzük azonban, hogy bizonyos oldallánc-csoportok, mégpedig egy tienil- vagy egy furü-részt tartalmazó csoportok, különösen alkalmasak a heteroaril-csoporton történő halogénezésre a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között. Mindenekelőtt, ahogy az alábbiakban ismertetjük, megfelelő óvintézkedésekre van szükség annak érdekében, hogy a lehető legkisebbre csökkentsük az oldallánc halogénezését az átalakítás folyamán, amelyre a találmány szerinti eljárás irányul. Ezért halogénbontó szereket alkalmazunk és alacsony hőmérsékleten reagáltatunk. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított tennék oldalláncát és az ebből leszármaztatott vegyületeken levő oldalláncot ezt követően gyakran lehasítjuk és a keletkező mag-észtert utána újra acilezzük, az oldaDánc esetleges halogénezése nem hátrányos a találmány szerinti eljárásra. Az (V) általános képletű amido-csoport olyan példáiként, ahol R3 egy (VI) általános képletű csoportot képvisel, amelyben m értéke 0, a fenilacetamido-csoport, amelyben pedig m értéke 1, a fenoxiacetamido-csoport jön számításba. Olyan (V) általános képletű amido-csoportok példáiként, ahol R3 egy (VIII) általános képletű csoport, a tienilacetamido-, vagy bróm-tienilacetamido-csoport említhető. Előnyös amido-csoportok a formamido-, acetamido-, 4-nitrobenzfloxikarbomlamino-, fenoxiacetamido-, fenilacetamido- és a 2-tienilacetanüdo-csoport. Ezek közül a fenilacetamido- és a fenoxiacetamido-csoport a legelőnyösebb. A (II) általános képletű kiindulási anyagok, a 3- etoximetiléncefám-vegyületek előállítására szolgáló első eljárást a 3 275 626 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A 7-amino- és a 7-adlamino-3-exometilén-cefám-vegyületek a megfelelő cefalosporin-vegyületek, amelyek egy 3-helyettesített metil-csoportot, így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
