177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
17 177431 18 10 15 20 25 kívüli fémhalogeniddel, mint Lewis-sawal, végezzük az átalakítást a találmány szerinti eljárásban, általában 40—115°C-os emelt hőmérséklet, elsősorban pedig 40 °C-tól 85 °C-ig teijedő hőmérséklet előnyös. Abban az esetben, ha sztannikloridot alkalmazunk Ciklizáló szerként a találmány szerinti eljárásnál toluolos közegben, egy közbenső sztanniklorid-szulfinilhalogenid-komplexet különíthetünk el egyszerűen a reakdóelegy szűrésével. A komplexet száríthatjuk és raktározhatjuk vagy etilacetátban oldhatjuk és egymásután mossuk sósavval, vízzel és telített konyhasó-oldattal a megfelelő exometiléncefam-szulfoxid előállítása érdekében. Annak érdekében, hogy biztosítsuk a szulfinilhalogenid ciklizálási reakciójának tökéletes végbemenetelét, legalább sztöchiometrikus (mól per mól) mennyiségű Lewís-sav típusú Friedel-Crafts katalizátort vagy valamely cserebondásos kation-képző szert használunk. Amennyiben a mólegyenértéknyi mennyiségnél kisebb mennyiségű anyagot használunk, alacsonyabb kitermeléssel kapjuk a 3-metiléncefam-szulfoxid termékeket és a szulfinilklorid jó része reagálatlan marad. A katalizátorból az egyenértéknyi mennyiségnél kissé nagyobb mennyiségeket kell használni egy mól szulflnilkloridra számítva. Előnyösen 1,1 egyenértéknyi Lewis-sav fémhalogenidet vagy cserebomlásos kation-képző anyagot használunk minden egyes mól azetidinon-szulfinilhalogenid kiindulási anyura. A sztöchiometrikus menynyiségnél kisebb mennyiségű Bronsted-féle protonsav 30 típusú Friedel-Crafts katalizátor használható ugyan valamely szulfinilklorid vagy más szulfinsav-származék ciklizálására, közelítőleg egyenértéknyi mennyiséget vagy ennél többet használunk ilyen sav-katalizátorokból. Ahogy az előzőekben már említettük, a 35 ciklizálást egyes esetekben előnyösen tiszta protonsavban is elvégezhetjük. A reakció a' fent leírt körülmények között általában 5 perctől 2 óra hosszáig terjedő időtartam alatt játszódik le, a reakcióidő azonban bizonyos 40 mértékben a reakcióban résztvevő anyagoktól, az alkalmazott, oldószerektől és a reakció kivitelezésénél használt hőmérséklettől is függ. A reakció szokásosan befejeződik a reakciópartnerek 45—90 perces érintkeztetése alatt az előnyös hőmérsékleten, de 45 rövidebb idő alatt is lejátszódik a reakció a fent említett reákdókörülmények között. A reakdőelegyet könnyen ellenőrizhetjük például összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával annak érdekében, hogy meghatározzuk a ciklizálási reakdó végbemenetelét. 50 A reakdómechanizmus, ahogy a találmány szerinti eljárás a kívánt eredményeket szolgáltatja, még nincs teljes pontossággal megállapítva, de a B) reakcióvázlaton bemutatott közbenső szulfínium-ion vagy ennek olyan komplexe, ahol a C2 -szubsztituens 55 az azetidinon-gyűrűn X X:M 1 „ i S=ö : M vagy —S=0 60 csoport (M = Ht vagy Lewis-sav fémhalogenid), nagyon valószínű. A 64tàfinùdo-30-metâ-3a-trideuteriometilpenam-3-karboxilát-la-oxidból [R. D. G. Cooper, Journal of the American Chemical Sodety, 92, 5010 (1970)] sztannikloriddal előállított deuté- *5 riumozott szulfinilklorid ciklizálása metil-7-ftálinúdo-2,2-dideuterio-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxidot szolgáltat [C) reakdóvázlat] A következőkben a találmány szerinti eljárással végrehajtott átalakítások képviselőit mutatjuk be: terc-butil-3-metil-2-(2-klórszulfinil4-oxo-3- -ftálimido-1 -azetidinil)-3-butenoátot, amelyet terc-butil-6-ftálimidopenidllinát-szulfoxidból származtatunk le, 7-ftálimido-3-metiléncefam4-karbonsav-szulfoxiddá ciklizálunk, benzil-3-metil-2-(2-klórszulfmil4-oxo-3- -benziloxikarbonilamino-1 -azetidinil)-3- -butenoátot, amelyet benzil-ó-benziloxikarbonilamino-penidllanát-szulfoxidból származtatunk le, benzil-7-benzüoxikarbonilamino-3-metiléncefam-4-karboxilát-szulfoxiddá dklizálunk, 4’-metoxibenzÜ-3-metil-2-(2-szulfîno-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet 4’-metoxibenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karbonsav-szulfoxiddá dklizálunk, 2’^’,2’-triklóretü-3-metil-2-(2-kÍórsziilfhiil)-4-oxo-3-fenilacetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet 2 ’,2 ’,2 ’-triklóretil-6-fenilacetamidopenidllanát-szulfoxidból származtatunk le, 2’,2’^’-triklóretil-7-fenilacetamido-3--metiléncefam4-karboxilát-szulfoxiddá dklizálunk, 4’-nitrobenzü-3-metil-2-[2-/N,N’-di(karbometoxi)-hidroszulfinil/4^oxo-3-(2-tienilacetamido)-l -azetidinil]-3-butenoátot, amelyet 4’-nitrobenzil-6-(2-tienilacetamido)penidllanát-szulfoxidból származtatunk le, 4’-nitrobenzil-7-(24iemlacetamido)-3- -metiléncefam4-karboxilát-szulfoxiddá dklizálunk, ben2hidrÜ-3-metil-2-[2-klórszulfinil4-oxo-3- -(2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo4-fenil-l-imidazolidinil)-l -azetidinil]-3-butenoátot, amelyet benzhidril-6-(2 ,2-dimetil -3-nitrozo-5 - -oxo4-feníl-l -imidazolidinil)penicillanát-szulfoxidból (hetadllinbenzhidrflészter) származtatunk le, 7-(2,2-dimetÜ-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-l - -imidazolidinil)-3-metiléncefam4-karbonsav-szulfoxiddá ciklizálunk, 2’-jódetü-3-metil-2-(2-szulfmo4-oxo-3-klóracetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot, amelyet 2’-jódetfl-ó-klóracetamidopenicillanát-szulfoxidból származtatunk le, 2’-jódetil-7 -klóracetamido-3-metiléncefam- 4-karboxilát-szulfoxiddá ciklizálunk, 9
