177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
5 177431 6 acil-, dimetüallil-, tri-(l —3 szénatomos alkil)-szililvagy a szukcinimidometil-csoport. Más karboxil-csoportot védő csoportokat ír le E. Hasiam a „Protective Groups in Organic Chemistry” supra, Chapter 5, munkában. Ezek a csoportok ismertek és az 5 ilyen észterképző csoportok természetének nincs döntő jelentősége. Ábban az esetben, ha a találmány szerinti eljár'ásná használt azetidinon-szulfinsav-származék kiindulási anyag valamely savra érzékeny védett karboxil-10 -csoporttal rendelkezik, ahol a védőcsoport 4-metoxibenzil-, benzhidril-, terc-butil- vagy tri-(l —3 szénatomos alkil)-szilil-csoport, akkor a találmány szerinti ciklizációs eljárás terméke valamely 3-exometiléncefam-szülfoxidsav. A védőcsoport természe-15 tének nincs döntő jelentősége a találmány szerinti eljárásnál. Nem történik jelentős csökkenés az exometiléncefam-szulfoxid termelésben akkor, ha savra érzékeny védőcsoportokat alkalmazunk. Az ilyen esetben az csupán az egyetlen eltérés, hogy a ter- 20 mékek jellegzetes cefam-savak cefam-észterek helyett. Mivel a találmány szerinti exometiléncefam-szulfoxid termékeket rendszerint az előállítást követően átalakítjuk, előnyös, ha a reakcióképes funkciós csoportok ezeken a termékeken védve marad- 25 nak a találmány szerinti ciklizálási reakció folyamán. Ebben az esetben savra nem érzékeny védőcsoportok alkalmazása előnyös. Az előnyös karbonsavészter védőcsoportok a metil-, 2-jódetil-, 4-nitrobenzil-, 4-halogénfenacil- és a 2,2,2-triklóretil-csőportok. 30 Az előzőekben megadott karboxil-csoportokat védő csoportok meghatározása nem teljes. E csoportoknak az a feladata, hogy a reakcióképes karboxil-csoportot védjék a kiindulási anyagok előállítása során, ezek egy későbbi időpontban eltávolíthatók 35 anélkül, hogy a molekula megmaradó részét elroncsolnánk. Számos ilyen védőcsoport ismert a szakterületen és az említetteken kívül más csoportok ugyanígy hasznáhatók a találmány szerinti eljárásban a vegyületek megvédésére. így a leírásban nem 40 hivatkozunk sem újdonságra, sem pedig a találmányra a „védőcsoportok” tekintetében. O II Az említett R3CNH- általános képletű acil- 45 amino-csoport példáiként az acetamido-, propionamido-, vagy a butiramido-csoportot nevezzük meg. 0 Az olyan R3CNH- általános képletű adlamino- 50 -csoport példáiként, ahol R3 egy R”(0)mCH2— általános képletű csoport és m értéke 0, a fenilacetamido-csoport és ha m értéke 1, akkor a fenoxiacetamido-csoport említhető meg. Ha Rí egy (b) általános képletű imido-csoport, úgy az például N-tri- 55 klóretoxikarbonil-N-fenoxiacetílamino-csoport. Rí csoport képviselői abban az esetben, ha Rt valamely (c) általános képletű imidazolidinil-csoport, a 2,2-dimetü-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-l -imidazolidinil-csoport, a 2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-(2-tienil)-l- 60 •imidazolidinil-csoport. Általában a találmány szerinti eljárás azetidinonszulfinsav-származékokból leszármaztatott penicillinszulfoxid ciklizálására irányuló eljárás, amelynek során az azetidinon-gyűrűn levő szulfinfl- és olefin- 65-reakcióképes csoportok intramolekuláris reakcióját Friedel-Crafts-kataűizátorral segítjük elő. Ez a belső alküszulfmezési reakció egy Friedel-Crafts acilezési reakció analóg reakciójának tekinthető, amelynél O II egy szulfmil-csoporttal (—S—) helyettesítünk egy O II karbonil-csoportot (-C-), és a termék egy szulfoxid egy keton helyett. Az irodalom legalább három Friedel-Crafts típusú szulfinezési reakciót említ. Aromás vegyületek in te molekuláris arénszulfmilezését, amelynek eredményeként diarüszulfoxidok keletkeznek, a következő irodalmi helyeken írják le: C. Courtot és J. Frenkiel, C. R. Acad. Sei., 199, 557 (1934), George A. Oláh és Jun Nishimura, J. Org. Chem., 39, 1203 (1973), Irwin B. Douglass és Basil Said Farah, J. Org. Chem., 23, 805 (1958). Egy analóg reakció során alkil- vagy arilszulfenilkloridokat reagáltatnak aromás szénhidrogénekkel alumíniumklorid-katalizátor jelenlétében és így jó kitermeléssel tioétereket kapnak [H. Britzinger és M. Langheck, Ber., 86, 557 (1953)]. Alkil-vagy arilszulfonsavkloridoknak aromás vegyietekkel való reakcióját sokkal behatóbban tanulmányozták. Ezeket úja le George A. Oláh a „Friedel-Crafts Chemistry” című munkájában [John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., (1973) pp. 122-123., 146, 507.]. Az irodalomban nem történt említés az alábbiakban ismertetésre kerülő intramolekuláris alkilszulfinilezésről. Karbonsavaknak és ezek származékainak az intramolekuláris ciklizádója Friedel-Crafts katalizátorokkal ciklusos ketonok előállítása érdekében, jól ismert a szakterületen és az irodalom bőségesen foglalkozik vele, így William S. Johnson az „Organic Reactions” című munkájában, Roger Adams és munkatársai, Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., (1944) Chapter 4, pp. 130-177. és „Friedel-Crafts Chemistry”, supra. Azt találtuk, hogy a hagyományos Friedel-Crafts acilezési folyamatok, ideszámítva a reakciókörülményeket, oldószereket és a katalizátorokat általában sikeresen alkalmazhatók azetidinon-szulfinilkloridok és származékaik találmány szerinti intramolekuláris ciklizálására. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazásra kerülő azetidinon-szulfinilklorid kiindulási anyagokat a megfelelő ismert penicülinszulfoxidészterekből állítjuk elő oly módon, hogy az ilyen észtereket emelt hőmérsékleten valamely pozitív halogénforrásként szolgáló reagenssel, előnyösen N-halogénimiddel, így N-klórszukdnimiddel (NCS) reagáltatjuk. A 6-imido-penicillinszulfoxidésztereknek a megfelelő szulfmilkloridokká való átalakítását az irodalomból ismerjük [S. Kukolja és S. R. Lammert, Angew. Chem., 12, 67—68. (1973)]. A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő szulfinilklorid kiindulási anyagokat általában úgy állítjuk elő, hogy penicillinszulfoxidésztert 1,1 egyenértéknyi mennyiségű N-klórszukdnimiddel reagáltatunk valamely száraz közömbös szerves oldószerben, előnyösen 1,1,2-triklóretánban vagy toluolban, 70 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, mimellett az előnyös hőmérséklet elsődlegesen a C6-szubsztituens termé-3
