177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
7 177431 8 szetétől függ. A C6 -imido-penicÜlinszulfoxidoknak az átalakítását szokásosan 70—100 °C-on végezzük, míg a szulfinilklorid előállítását C6-acilamino-penicillinszulfoxidokból előnyösen kissé emelt hőmérsékleten (100-120 °C-on) hajtjuk végre. A reakció rendszerint 45—90 perc alatt játszódik le az előnyös reakcióhőmérsékleten. A szulfinflkloridok előállításánál alkalmazott penicillinszulfoxidészter-elővegyületek vagy ismertek vagy könnyen megszerezhető vegyületek, közülük egynémelyik cefem-vegyületek előállításánál kerül felhasználásra. Ezeket a vegyületeket ismert 7-acüamino- és 7-imido-penicillinsavakból 1. észterezéssel és 2. oxidációval állítjuk elő. Az észterezést követő oxidációt rendszerint metaklórperbenzoesawal vagy nátriumperjodáttal végezzük. Az azetidinon-szulfinilklorid kündulási anyagok előállítását példaképpen a 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2- -kló r szulfinil-4-oxo-3-acetamido-l -azetidinil)-3-butenoát előállításán a következő rövid leírásban mutatjuk be: 5 mmól 4’-nitrobenzil-6-acetamidopenicillanát-l-oxid 200 ml toluollal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk és azeotróposan szárítjuk oly módon, hogy körülbelül 20 ml toluolt hagyunk kidesztillálni az elegyből. Az elegyet rövid ideig hűtjük és 5,5 mmól N-którszukdnimidet adunk hozzá. Az elegyet 90 percig visszafolyatás közben melegítjük, utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és szűqük. A szűrletet vákuumban bepároljuk & így 4’-nitrobenzil-3-metfl-2-(2-klórszulfinil-4- -oxo-3-acetamido-l -azetidinü)-3-butenoátot kapunk hab alakjában. Az ily módon kapott azetidinonszulfmilklorid-termékeket tisztítás nélkül alkalmazhatjuk a találmány szerinti ciklizálás során. Valóban igen gyakran úgy járunk el, hogy a Friedel-Crafts katalizátort közvetlenül hozzáadjuk az azetidinonszúlfínilklorid előállításánál kapott végső reakdóelegyhez. Penicillinszulfoxidésztereknek NCS-el való reakciójához hasonló reakdóban, amely azetidinonszúlfinilkloridokat szolgáltat, C6-os helyzetben imido-csoportot tartalmazó penicillinszülfoxidésztereket N-brómszukdnimiddel (NBS) reagáltathatjuk és így a megfelelő azetidinonszidfinilbromidokat kapjuk. Az ennél a reakdónál alkalmazott reakdókörülmények azonosak a szulfinilklorid előállítására fent leírt reakdókörülményekkel, ahol NCS-t alkalmaztunk. A fent leírt azetidinonszulfiniUdoridok és a megfelelő szulfinilbromidok hasonló aktivitást mutatnak a később ismertetésre kerülő dldizáló szerek tekintetében. A (IV) általános képletű azetidinonszulfinsavakat, ahol R és Rt jelentése az előzőekben megadott, általában a megfelelő szulfinilkloridokból állítjuk elő oly módon, hogy a szulfinilklorid etüacetátos oldatát vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, így szuszpenziót képezünk, amelyet körülbelül egy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyunk. A szulfín savas sót tartalmazó vizes réteget elkülönítjük, etilacetáttal mossuk, egy másik adag etilacetáttal felülrétegezzük és utána megsavanyítjuk. A szerves réteget elkülönítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és utána vákuumban szárazra pároljuk. Az eközben elkülönített szulfínsavat színtelen amorf szilárd anyagként kapjuk. E találmány szerinti szulfinsavak képviselőiként a következő vegyületeket soroljuk fel: 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-szulfíno4-oxo-3- -fenilacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát, 2’,2’,2’-triklóretil-3-metil-2-(2-szulfino-4- -oxo-3-acetamido-l-azetidinil)-3-butenoát, 2’*jódetü-3-metil-2-(2-szulfmo4-oxo-3-klóracetamido-1 -azetidinil)-3-butenoát, 4’-metoxibenzil-3-metil-2-(2-szulfÍno4-oxo-3- -ftálimido-l -azetidinil)-3-butenoát, terc-butil-3-metil-2-[2-szulfino4-oxo-3-(2- -brómacetamido)-l-azetidinil]-3-butenoát, benzhidrÜ-3-metil-2-[2-szulfino4-oxo-3-(4- -ldórfenoxi-acetamido)-l-azetidinil]-3-butenoát, 4’-nitrobenzil-3-metíl-2-[2-szulfmo4-oxo-3- -(4-nitrobenziloxikarbonilamino)-l -azetidinil ]-3-butenoát, 2’,2,,2’-triklóretil-3-metil-2-[2-szulfíno4- -oxo-3-(2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo4-fenil-14midazolidinil)-l-azetidinil ]-3-butenoát, 2’-jódetil-3-metil-2-[2-szulfmo4-oxo-3- -acetamido-1 -azetidinil j-3-butenoát, és 4’-nitrobenzil-3-metil-2-[2-szulfino4-oxo-3- -(4-klórbenzamido)-l -azetidinil ]-3-butenoát. Felismertük, hogy az azetidinonszidfínilklorid más származékai, ideszámítva a szulfinátésztereket, tioszulfmátésztereket, kevert karbonsav- és szulfonsavanhidrideket, és ezek szulfinamid- és szulfinimid-származékait, előállíthatjuk a szulfínsavakból és ezek szulfinilklorid-prekurzoraíból. Ilyen származékokat jól ismert hagyományos módszerekkel készíthetünk, mégpedig a karbonsav-származékoknak, például észtereknek, tioésztereknek, anhidrideknek, amidoknak és imideknek karbonsavakból és karbonsavkloridokból történő előállítása útján kapunk. Egyes azetidinon-szulfinamid-szánnazékokat közvetlenül penicülinszulfoxidokból készítettek [S. Terao, T. Matsuo, S. Tsushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki és M. Miyamoto, J. Chem. Soc. (C), 1304 (1972)]. Felismertük továbbá, hogy ilyen származékok 3-metiléncefamszulfoxid-vegyületekké ciklizálhatók az alábbiakban leírt módszerek szerint és körülmények között. (V) általános képletű azetidinonszulfinsavésztereket (szulfinátokat), ahol R és R, jelentése az előzőekben megadott és R4 egy 1—10 szénatomos alkil- illetve cikloalkil-alkil-, fenil-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport, az azetidinonszulfinükloridokból kapunk, amelyeket fent leírt penicMinszulfoxidokból állítunk elő, oly módon, hogy a szulfinilkloridot a megfelelő 1-10 szénatomos-alkanoM, fenil-(l-3 szénatomos)-alkanollal reagáltatjuk. A szulfinsavésztereket úgy állítjuk elő, hogy a kívánt alkoholt közvetlenül hozzáadjuk ahhoz a reakdóelegyhez, amelyben az azetidinon-szulfonilkloridot valamely penicillinszulfoxidból fejlesztettünk. A sziífínsavészter terméket ezután ismert módszerekkel, így lepárlással, kristályosítással és kromatografálással, elkülönítjük. A találmány szerinti szulfinsavészterek előállításánál alkalmazott alkoholok példáiként a metanolt, etanolt, izopropanolt, dklohexanolt, 4-klórdklohexanolt, szek-butanolt, n-heptanolt, mentdt, ben-5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
