177424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszáns hatású karbazolszármazékok előállítására
3 177424 4 Rx jelentése hidrogénatom, metü-, etil-, vagy R—CO- csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, metoxi- vagy etoxi- csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, 5 R3 jelentése hidrogénatom metil, vagy etilcsoport, Yt jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá hidroxi-, metil-, benziloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi csoport, Y2 jelentése hidrogén- vagy klóratom, azzal a fel-10 tétellel, hogy Y2 csak abban az esetben jelenthet klóratomot, ha Yj jelentése is klóratom, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet, ahol R3, Yx és Y2 jelentése a fenti, savas közegben egy IV általános 15 képletű vegyülettel, ahol R! és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, majd a kapott II általános képletű vegyületet adott esetben savas közegben redukáljuk, továbbá a fentiek szerint kapott I és II általános képletű szabad bázisokat 20 adott esetben gyógyászatilag megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítjuk. Az I, II általános képletű vegyületek közül kedvező antidepresszáns hatással rendelkeznek azok 25 a vegyületek, ahol az I és II általános képletben R, jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy R—CÖ- csoport, ahol R jelentése metil- vagy etoxi-csoport, 30 R2 jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport, azzal a feltétellel, ha Rí jelentése R—CO-csoport, és R jelentése metil-csoport, ebben az esetben R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, 35 Y] jelentése hidrogén-, fluor, klór-, vagy brómatom, továbbá metil-, benziloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, Y2 jelentése hidrogén- vagy klóratom, azzal a feltétellel, hogy Y2 jelentése csak abban az eset- 40 ben lehet klóratom, ha Yi is klóratomot jelent. Legkedvezőbb antidepresszáns hatást mutatják azok az I általános képletű vegyületek ahol a 45 képletben Rí jelentése hidrogénatom, metil-, vagy RCO-csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil- metoxi-, vagy etoxi- csoport, 50 R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy étű-csoport, Yj jelentése hidrogén, fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, Y2 jelentése hidrogénatom. 55 Kedvező hatásúak azok a II általános képletű vegyületek is, ahol Rí jelentése hidrogénatom, metil- vagy R—CO- 60 -csoport, ahol R jelentése metil- vagy etoxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil- csoport, 65 Yt jelentése hidrogén- fluor- klór- vagy brómatom, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, Y2 jelentése hidrogénatom. Hatásosak azok a I és II általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rj, R2, R3, és Y! jelentése a fenti, továbbá legkedvezőbb hatást mutatták azok az I és II általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom, metilvagy R—CO-csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, metil- vagy R—CO-csoport, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, metoxi- vagy etoxi-csoport, illetve a II általános képletű vegyületekben R jelentése metil-, vagy etoxi-csoportra korlátozódik, R2 hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, etil-, vagy metil-csoport, Yi jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, Y2 jelentése hidrogénatom. Az I és II általános képletű vegyületek a XXI képlettel jelzett, és a képlet szerint számozott tetrahidro- és hexahidro-karbazol származékokat ölelnek fel. A fenti vegyületekhez tartozik a XXII képletű N-(6-fluor-1,3,4,9-tetrahidro-2-H-karbázol-2-il)- acetamid, a XXIII képletű 2,3,4,9-tetrahidro-N-metil-lH-karbazol-2-amin, a XXIV képletű N-(cisz-1,3,4,4a,9,9a-hexahidro-9-metil 2H-karbazol-2-il)-acetamid, továbbá a XXV képletű cisz-N,N-dimetÜ-2,3,4,4a9,9a-hexahidro-lH-karbazol-2-amin. Az I általános képletű vegyületeket a II általános képletű vegyületekből, ahol R,, R2, R3, Yj, Y2 jelentése a fenti, redukcióval állítjuk elő. A tetrahidrokarbazol vegyületeknek hexahidrokarbazol származékokká való redukciója jól ismert eljárás. Az (a) megoldás szerint fém-sav elegyet alkalmaznak a redukcióhoz például ón és sósav elegyét, ld. Robinson, B.: Chem, Rév. 69, 785 (1969)] A (b) megoldás szerint nemesfémek és sav aktivátor jelenlétében katalitikus hidrogénezést végeznek [etanolos-vizes fluorbórsavas közegben platinát alkalmazva ld. Smith, A. és tsai.: Chem. Commun. 427 (1965)]. A (c) megoldás szerint trimetilamin-borant alkalmaznak a redukcióhoz [Berger, J.G.: Synthesis, 508 (1974)]. A (d) megoldás szerint nátriumborohidridet vagy nátriumcianoborohidrid-karbonsavat alkalmaznak a redukcióhoz. [Gribble, G.W. és tsai: J. Am. Chem. Soc. 96, 7812 (1974)]. A (d) megoldás szerint (Gribble, D.W. és tsai) véghezvitt redukció különösen kedvezően alkalmazható. Ennél az eljárásnál a II általános képié tű vegyületeket célszerűen valamely savas oldószerben így például jégecetben, trifluorecetsavban vagy metanolos sósavban oldják vagy szuszpendálják, ezt követően nátriumcianoborohidridet, (NaBH3 CN-t) adnak az elegyhez. A kereskedelmi minőségű cianoborohidrid általában higroszkópos, és bár fölhasználható szilárd formában is, célszerű a reagens közömbös oldószerben előzőleg oldani. Oldószerként alkalmazható metü- vagy etilalkohol, a kapott 2
