177424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszáns hatású karbazolszármazékok előállítására
5 17/4Z4 6 oldatot óvatosan csepegtetjük a reakcióelegyhez. A nátriumcianoborohidrid adagolása során (akár szilárd formában, akár oldatként) a reakcióelegy belső hőmérsékletét célszerű 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten tartani annak érdekében, hogy 5 csökkentsük az exoterm folyamatokat és mérsékeljük a heves habzást. A felhasznált nátriumcianoborohidrid és a II általános képletű vegyület moláris aránya 1 és 10 között van. A nátriumcianoborohidrid hozzáadagolása után a reakcióelegyet kever- 10 jük és hagyjuk hogy a hőmérséklet szobahőmérsékletről 100°C-ra emelkedjen föl, majd a keverést 1-24 óra hosszat folytatjuk. A nátriumborodhidrid-karbonsav rendszert használják fel Marchini P. és tsai. [J. Org. Chem. 40, 15 3453 (1975)] az amin vegyületek alkilezésére. E megoldás segítségével állíthatók elő azok az I általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése metflvagy etil-csoport, Rj jelentése R—CO- csoport, és ahol R, R2, Yj, Y2 jelentése a fentiekkel azonos. 20 Ennek az eljárásnak a segítségével azokat az I általános képletű vegyületek, ahol Rt, R2, Y1; Y2 szubsztituensek jelentése a fenti, de R3 jelentése hidrogénatom, az A reakcióvázlat szerint a 9-helyzetben levő nitrogénatomon alkilezzük. A művelet- 25 hez felesleges mennyiségű nátriumborohidridet és felesleges mennyiségű hangyasavat vagy ecetsavat alkalmazunk, attól függően, hogy melyik alkil szubsztituenst kívánjuk a vegyületbe bevinni, vagyis R3 metil- vagy étű-csoportot jelent-e. A reakciót 30 20-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, kívánt esetben közömbös oldószer jelenlétében. A reakció lefutásához szükséges időtartam, 1-24 óra. Közömbös oldószerként használhatunk benzolt vagy tetrahidrofuránt. 35 Az I általános képletű vegyületekben a hidrogénatom a 4a-helyzetben térbelüeg ugyanazon az oldalon (cisz-helyzet) helyezkedhet el, ahol a 9a-helyzetű hidrogénatom, vagy a szemben levő oldalon (transz-helyzet). A II általános képletű 40 vegyületből redukció útján előállított I általános képletű hexahidrokarbazolok cisz-izomerek, vagyis a 4a és a 9a helyzetben levő hidrogénatomok térbelüeg a molekulának azonos oldalán helyezkednek el. 45 Az I általános képletű cisz-vegyületek két diasztereomér formában fordulnak elő figyelembe véve a 2-helyzetű szénatom aszimmetriáját. A találmány tárgyához tartozik a diasztereoizomerek, továbbá ezek elegyének előállítása. A kapott diasztereomér 50 vegyületeket a technika állásából jól ismert megoldással optikaüag aktív jobbra (+) és balra (-) forgató enantiomer vegyületekre választhatjuk szét. Az optikai izomerek előállítása is a találmány tárgyához tartozik. A II általános képletű vegyü- 55 letek, amelyek az I általános képletű vegyületek szintézisénél közbenső termékként szolgálnak és amelyek számos esetben maguk is antidepresszáns hatást fejtenek ki, ismert módon a Fischer féle indolszintézissel állíthatók elő. Ily módon a megfe- 60 lelő III általános képletű fenilhidrazin vegyületeket, ahol R3, Y,, és Y2 jelentése az I általános képletű vegyületeknél meghatározottal azonos, valamely IV általános képletű ciklohexanon származékkal, ahol Rí és R2 jelentése az I általános képletű vegyü- 65 leteknél meghatározott, reagáltatjuk. A reakciót savas közegben, magasabb hőmérsékleten, fél-24 óra alatt végezzük. Savas ciklizálószerként szervetlen halogénhidrogént, így például sósavat vagy hidrogénbromidot, ületőleg valamely szervetlen savat, például foszforsavat vagy szénsavat, továbbá valamely szerves savat, mint például ecetsavat vagy metánszulfonsavat, vagy egy Lewis féle savat, mint például bórtrifluoridot vagy cinkkloridot alkalmazunk. A sav komponenst a fenilhidrazinra számítva legalább 1 mól fölöslegben használjuk. A reakciót ecetsavas közegben, 80— 120°C hőmérsékleten, etanolos-sósavas oldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük. A reakció a B reakcióvázlat szerint megy végbe, a művelet során közbenső termékként az V általános képletű fenilhidrazon prekurzor keletkezik, amely kívánt esetben izolálható, ezesetben csak katalitikus mennyiségű savat alkalmazunk. Az V általános képletű fenilhidrazon prekurzort ezt követően a fentiekben leírt savas körülmények között, II általános képletű tetrahidrokarbazol vegyületté ciklizáljuk. A kiindulási vegyületként alkalmazott III és IV általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető vegyületek, de könnyűszerrel elő is állíthatók. Nem szükséges, hogy minden II általános képletű tetrahidrokarbazol származékot a Fischer féle indolreakcióval állítsuk elő. Másik megoldásként szolgálhat az az eljárás is, amelynek során egy II általános képletű tetrahidrokarbazol vegyületet valamely másik II általános képletű tetrahidrokarbazol származékká alakítunk át. Ezeket az átalakításokat ismert megoldás szerint hajtjuk végre, a következők szerint. 1. Valamely IX általános képletű fenolétert, ahol a képletben R, R2, és R3 jelentése a II általános képletnél megadottal azonos, továbbá R4 jelentése metü- vagy benzücsoport, valamely Lewis-féle sav segítségével, a C reakcióvázlat szerint dezalküezzük. (Hasiam, E.: Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie, J. F. W.: Plenun Press, New York, 1973, 164-167). Másik megoldás szerint valamely IX általános képletű fenolétert, ahol a képletben R4 jelentése benzii-csoport, hidrogenolizísnek vetünk alá. (Id. fenti irodalmi hely 168. oldalát). 2. A X általános képletű fenoltetrahidrokarbazolokat ahol a képletben R, P._ és R3 jelentése a II általános képletű vegyületnél megadott, valamely alkilhalogenid segítségével az oxigén atomon alkilezzük. Az alkilezéshez használhatunk ezenkívül alkflszulfátot, alkflszufonátot is. Az alkflezést valamely bázis, vagy alkalmas közömbös oldószer jelenlétében végezzük. (Id. a fenti irodalmi helyet 149. oldal). A műveletet a D reakcióvádat szemlélteti, a keletkező XI áltáános képletű alkoxitetrahidrokarbazol vegyület, ahol a képletben R, R2, R3 jelentése a II általános képletnél megadott, ismert módon különíthető el. 3. Valamely XII általános képletű vegyületet, ahol R, R2, R3i Yj , és Y2 jelentése a II általános képletű vegyületnél megadott, savas vagy lúgos reagenssel mint például vizes sósavoldattal, vagy vizes alkoholos nátriumhidroxid-oldattal visszafo-3
