177414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- helyzetben szubsztituált, kondenzált teofilin-származékok előállítására
5 177414 6 „A” anyag: 0,5 mg/kg dózisban 4%-kal, 2,0 mg/kg dózisban 24%-kal, ,3” anyag: 0,5 mg/kg dózisban^ 4%-kal, 2,0 mg/kg dózisban 17%-kal, Légzés-frekvencia növelés: kutyán ,A” anyag: 1 mg/kg dózisban 22%-kal, 2 mg/kg dózisban 41%-kal, ,3” anyag: 1 mg/kg dózisban 0%-kal, 2 mg/kg dózisban 2%-kal, A vér áramlási sebességének növekedése a koronádéban: kutyán ,A” anyag: 0,5 mg/kg dózisban 30%-kal, 2.0 mg/kg dózisban 60%-kal, ,3” anyag: 0,5 mg/kg dózisban 7%-kal, 2.0 mg/kg dózisban 13%-kal, A vér áramlási sebességének növekedése a femoralis érterületen: kutyán ,A” anyag: 0,5 mg/kg dózisban 32%-kal, ,3” anyag: 0,5 mg/kg dózisban 0%-kal. 1. példa 19,90 g (0,0526 mól) 8-benzilamino-7-(2-hidroxi-3-klórpropil)-teofillint és 236,0 g epiklórhidrint 10 órán át forralunk, majd az oldatot bepároljuk, így 225—227 °C-on olvadó l,3-dimetil-2,4-dioxo-7 -hidroxi-9-benzil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[2,l-f]purint kapunk. 2. példa 0,77 g (3,0mmól) l,3-dimetil-2,4-dioxo-7-hidroxi-6,7,8,9-tetrahiro- primido[2,l-f]purint 0,39 g (3,0 mmól) benzilkloridot, 0,22 g vízmentes kálium-karbonátot és 22 ml vízmentes dimetilformamidot 4 órán át forralunk. A reakdóelegy feldolgozásával 226-228 °C-on olvadó 1,3-dimetil-2,4-dioxo-7-hidroxi-9-benzil-6,7,8,9-tetrahidro- -pirimido[2,l-f]purint kapunk. 3. példa 1,0 g (3,5 mmól) 8-benzilaminoteofillint és 10 ml epiklórhidrint (0,196 mól, 18,2 g) tíz órán át forralunk. A reakdóelegy feldolgozásával így 226-228 °C-on olvadó l,3-dimetil-2,4- dioxo-7- h i d r oxi-9-benzil-6,7,8 9 -tetrahidro-pirimido[ 2,1 -f]purint kapunk. 4. példa 2,7 g (10 mmól) l,3-dimetfl-2,4-dioxo-7~klórmetil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-oxazolo [2,3-f]purint, 1,07 g (10 mmól) benzilamint és 50 ml etilalkoholt öt órán át forralunk, majd 0,4 g (10 mmól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá 3 óra alatt további forralás közben. A reakdóelegy feldolgozása után 226-228 °C-on olvadó l,3-dimetil-2,4-dioxo-7- hidroxi-9-benzil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[2,l -fjpurint kapunk. 5. példa a) 5,0 g (17,4 mmól) 7-(2-hidroxi-3-klórpropil)-8-aminoteofillint és 0,7 g (17,4 mmól) nátrium-hidroxidot 600 ml etilalkoholban három órán át forralunk. A reakdóelegy feldolgozásával 1,3-dimetil-2,4-dioxo-7-hidroxi-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[2,l-f]purint nyerünk. Op.: 360 °C. b) 1,9 g (6,65 mmól) 7-(2-hidroxi-3-klórpropil)-8-aminoteofíUint és 16 ml epiklórhidrint (22,47 g, 0,243 mól) tíz órán át forralunk. A reakdóelegy feldolgozásával kapott termék az a) eljárással készült termékkel mindenben megegyezik. 6. példa 0,6 g (1,45 mmól) l,3-dimetil-2,4-dioxo-7-hidroxi-9-benzü-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[2,l -fjpurint 90 ml 10 : 1 arányú alkohol-sósav elegyben feloldunk és 1 atmoszféra nyomáson, 25 °C-on palládium-szén katalizátor segítségével hidrogénezzük. A katalizátor, majd az oldatból az oldószer eltávolítása után 360 sC-on olvadó l,3-dimetil-2,4-dioxo-7- -hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [2,l-f]purint kapunk. 7. példa 1,1 g (5,2 mmól) 8-merkaptoteofíllint, 0,47 g (5,0 mmól) epiklórhidrint, 0,52g (5,2 mmól) vízmentes trietilamint és 5 ml n-propilalkoholt húsz percen át forralunk. A reakdóelegy feldolgozásával így l,3-dimetil-2,4-dioxo-7-hidroxi-6,7,8,9- tetrahidro-tiazino[2,l-fjpurint kapunk. Op.: 230- -231°C. 8. példa 0,7 g (2,3 mmól) 8-(2-hidroxi-3-ldórpropil)-merkaptoteofíllint, 0,32 ml trietilamint és 3 ml n-propanolt 20 percen át forralunk. Feldolgozva 1,3-dimetil-2,4-dioxo-7-hidroxi- 6,7,8,9-tetrahidro-tiazino[2,1-fjpurint kapunk. Op.: 230 °C. 9. példa 0,5 g (1,9 mmól) l,3-dimetil-2,4-dioxo-7-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [2,1-fjpurint és 5 ml ecetsavanhidridet 2,5 órán át forralunk. Feldolgozás után 229—230 °C-on olvadó l,3-dimetil-2,4-dioxo-7- acetoxi-9-acetil-6,7,8,9-tetrahidro- pirimido[2,l-fjpurint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
