177414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7- helyzetben szubsztituált, kondenzált teofilin-származékok előállítására
3 177414 4-fenil-csoportot tartalmazó I általános képletű kondenzált teofillin-származékokat - ahol R jelentése az I általános képletnél megadott - Q helyén _>N-H képletű csoportot tartalmazó I általános képletű kondenzált teofíllin-származékok - ahol R 5 jelentése az 1 általános képletnél megadott - előállítására katalitikusán hidrogenolizáljuk. Az a) és a b) eljárásváltozatnál dehidrohalogénezést végzünk. Az előbbi esetben valamilyen bá-10 zissal, előnyösen egy szervetlen bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal, vagy nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal, vagy pedig epiklórhidrinnel, míg a második esetben előnyösen egy szerves bázissal, 15 például trietilaminnal végezzük a dehidrohalogénezést. Ha a dehidrohalogénezést epiklórhidrinnel végezzük, úgy azt célszerű feleslegben, például oldószerként is használni. A c) eljárásváltozat során a VII általános kép- 20 letű epoxid származékokat feleslegben vagy ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk. Az előbbi esetben egyéb oldószert nem alkalmazunk és a reakciót a felhasznált VII általános képíetű epoxid-származékkal való közvetlen melegítéssel hajtjuk végre, 25 előnyösen az epoxid-származék forráspontján. Ekvimoláris mennyiségű epoxid-származék használata esetén egyéb oldószert is hasznâunk a folyékony reakdóelegy biztosítására. Ilyenek például az etil-, a metil-, a n- vagy az i-propilalkohol, a benzol, a 30 toluol. Ebben az esetben célszerűen egy bázissal gondoskodunk arról, hogy à reakció során keletkező savat megkössük. Ilyen bázisok lehetnek például a nátrium- és a kálium-hidroxid, az alkálifém-karbonátok. A reakciót célszerűen a reakció- 35 elegy forráspontján hajtjuk végre. A d) eljárásváltozat szerinti reakciót előnyösen valamely szerves oldószerben, például etanolban, benzolban, toluolban hajtjuk végre melegítéssel, 40 előnyösen a reakdóelegy forráspontján. Célszerű a halogénhidrogénsav lehasadásának elősegítésére itt is valamilyen bázist alkalmazni. Ezek a bázisok például a fentiekben megadottak lehetnek. 45 Az a—d) eljárásváltozatok szerint olyan I általános képletű teofillin-származékokat kapunk, amelyek a 7-helyzetben hidroxil-csoporttal vannak szubsztituálva. A 7-helyzetben 2-4 szénatomos alkanoiloxi-csoportot tartalmazó I általános képletű 50 teofíllin-származékok előállítására ezeket acüezni kell. Az acilezést előnyösen savanhidridekkel végezzük. A reakciót végrehajthatjuk oldószer és/vagy savmegkötőszer alkalmazásával, vagy anélkül is. Oldószerként a savanhidrid feleslege is szolgálhat. A 55 felhasználható oldószerek közül megemlítjük az acetont és a benzolt. Abban az esetben, ha az adlezést Q helyén ^ N—H képletű csoportot tartalmazó I általános képletű kondenzált teofillin-származékokon hajtjuk végre, akkor olyan terméket 60 kapunk, amelyben a Q egy > N-(2-4 szénatomos)-alkanoíl-esoportot jelent. A fenil(l-4 szénatomos)-alkii-halogeníddel történő reagáltatást célszerűen szerves oldószer és valamely savmegkötőszer jelenlétében végezzük. 65 Savmegkötőszerként alkálifém-hidroxid, -karbonát, -hidrogén-karbonát, előnyösen kálium-karbonát szolgálhat. Oldószerként előnyösen alkoholokat, acetont vagy dimetilformamidot alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogenolízist szokásos módon végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el valamilyen szerves oldószerben fém katalizátor jelenlétében. A hidrogénezést előnyösen úgy oldjuk meg, hogy oldószerként etilalkohol és tömény sósav-oldat 10 :1 arányú elegyét alkalmazzuk, és a hidrogénezést csontszenes palládium katalizátor segítségével végezzük el. A 7-helyzetben szubsztituálatlan pirimido-purinok előállítását már korábban ismertette az irodalom [Diss. Pharm. Pharmacol, 20, (1), 35. (1968)]. A 7-helyzetben hidroxil-csoportot hordozó és Q helyén kénatomot tartalmazó I általános képletű vegyület előállítására vonatkozó kísérletet első ízben a Dopov. Akad. Nauk. Ukr. RSR, ser B 1975 (9) 801-4. publikádó említ. A szakcikk szerint 8-merkapto-teofíllint reagáltatnak l-klór-3-bróm-propanollal. A kapott termék, amelynek szerkezetét nem igazolják, a cikkben alacsonyabb olvadáspontú, mint a találmányunk szerinti eljárással nyerhető, igazolt szerkezetű l,3-dimetil-2,4-dioxo-7-hidroxi-6,7,8,9- -tetrahidro-tiazino[2,l-f]-purin. Ez arra mutat, hogy a termék kémiailag, nem egységes. Feltételezhetően a megnevezett vegyületen kívül jelentős mennyiségű 8-{2,3-epoxi-propiltio)-teofillint, illetve 7-(2,3-epoxipropil)-8-merkapto-teofillint is tartalmaz. Ezen vegyületek képződésére ugyanis a cikkben megadott reakdókörülmények között lehetőség van. A 7-helyzetben a találmány szerinti módon szubsztituált pirimido-purinok új vegyületek. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inert, gyógyászatiig alkalmas szerves és/vagy szervetlen hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd, például tabletta, drazsé, pilula, stb., vagy folyékony, például szuszpenzió, oldat, emulzió alakban készíthetjük ki. Hordozóként talkumot, keményítőt, zselatint, vizet, polialküénglikolokat, stb. alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben más segédanyagokat, például nedvesítő- emulgeálószuszpendálószereket, az ozmózisnyomást beállító sókat és puffereket, szétesést elősegítő anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti teofiUin-származékok gyógyászati hatását a Szekeres, Papp: Exp. Cardiac Arr. and Antiarr. Drugs (Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971) és Szekeres, Papp, Fischer: Acta Phys, Hung., 33, 115. (1968) irodalmi helyeken ismertetett tesztekkel vizsgáltuk. A vizsgált vegyületek a következők voltak: l,3-dimetil-2,4-dioxo-7-hidroxi* -9 -b enzil- -6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[2,1 -f]-purin („A” vegyület, készült az 1. példa szerint) és 1,3 -dimetil-2,4-dioxo-7-acetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-tiazino[2,l-f]purin („B” vegyület, készült a 11. példa szerint). Toxicitás: egéren az LD50 > 3000 mg/kg. Vérnyomáscsökkentés: kutyán 2
