177408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tetrahidrofurfuril-6,7-benzomorfánok előállítására
17 177408 18 ziójához szobahőmérsékleten keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 11,9 g (0,88 mól) tetrahidrofurán-2- -karbonsavklorid 40 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket még 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, 2 ízben 30-30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék nyers 2-(tetrahidro-2-furoil)-2’ -(tetrahidro-2--furoiloxi)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, amelyet a következő módon redukálunk: A bepárlási maradékot 5,0 g lítiumalumíniumhidriddel a 16. példával analóg módon redukáljuk, és a reakcióterméket az ott leírtak szerint a diammóniumtartarát-oldat tetrahidrofurános fázisából és kloroformos kivonatából elkülönítjük. A cím szerinti vegyületek nyers keverékét kapjuk, amelyet az 5. példában leírtak szerint elválasztunk, és tiszta formában kapjuk. 4,8 g (—)-2-(D-tetrahidrofurfuril)-[( 1 R,5R,9R)-2’-hídroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánj-t kapunk, amely 201°-on olvad, és 3,4 g (—)-2 -( L-tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán]-t kapunk, amelynek olvadáspontja 137°. 18. példa b) eljárásváltozat (—)-2-(D-T etrahidrofurfuril)-[( 1 R,5 R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán ] és (-) -2-(L-tetrahidrofurfuril) -[( 1R ,5 R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] 4,34 g (0,02 mól) (lR,5R,9R)<-)-2’-hidroxi-5,9-dimetÜ-6,7-benzomorfánt a 16. példával analóg módon a - megfelelő 2-(tetrahidro-2-furoil)-származékká átalakítunk. Bepárlási maradékként 8,3 g nyérs terméket kapunk, amelyet a megfelelő 2-(tetrahidro-2-tiofuroil)-származékká a következő módon tionilezünk: A maradékot 100 ml vízmentes piridinben feloldjuk, és az oldatot 2,6 g foszforpentaszulfiddal 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml metilénkloriddal és 100 ml vízzel kirázzuk. Választótölcsérben való elválasztás után a vizes fázist még 50 nil metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat jég jelenlétében 30 ml 2 n sósavval és 3 ízben 30 ml vízzel mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás és vákuumban való bepárlás után 5,2 g nyers 2-(tetrahidro-2-tiofuroil)-származékot kapunk. Ezt a következő reakciólépésben továbbalakítjuk. A metilénkloridos oldat bepárlási maradékát a 16. példával analóg módon 1,5 g lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. A redukciós terméket az 1. példában leírt módon alumíniumoxidon oszlopkromatografáljuk. A dm szerinti vegyületek tisztított, de szét nem választott keverékét kapjuk. Az 5. példával analóg módon elválasztva 0,6 g (—)-2-(D-tetrahidrofurfuril)- és 0,5 g (—)-2-(L-tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7- -benzomorfánt kapunk. Olvadáspontjuk 201°, illetve 137°. I 19. példa c) eljárásváltozat 5 (—)-2-(D-TetrahidrofurfuriI)-[(lR,5R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] és (-)-2-(L-tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9R)-2,-hidroxi-5,9-dimetil-6,7 -benzomorfán ] 10 4,34 g (0,02 mól) (lR,5R,9R)-(-)-2’-hidroxi--5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt a 18. példával analóg módon átalakítunk a 2-(tetrahidro-2-tiofuroil)-származékká. Ezt 120 ml vízmentes acetonban 6,3 g metiljodiddal 2 óra hosszat a nedvesség kizárásával 15 visszafolyatás közben forraljuk. A reakdóterméket 600 ml vízmentes éterben leválasztjuk, és az oldatot derítés után dekantáljuk. A 2-(tetrahidro-2-tiofuroü)-vegyület metojodidját kapjuk, amelyet nátriumbórhidriddel redukálunk. 20 A leválasztott termékhez 40 ml vízmentes etanolt adunk, majd keverés közben 5 perc alatt 5 részletben hozzáadunk 2,3 g finoman porított nátriumbórhidridet. A hőmérséklet az első 15 percben 23° - ról 53°-ra emelkedik. Egy óra reakdóidő után a 25 reakciókeveréket lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 100 nil 2 n sósavat, majd 30 perdg visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt reakdókeveréket ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és 100 ml kloroformmal extraháljuk. Választótölcsérben való szétválasztás 30 után 50 ml kloroformmal kirázzuk, és az.egyesített kloroformos kivonatokat 2 ízben vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példában leírt módon alummiumoxidon tisztítjuk, és így a tisztított, de szét 35 nem választott cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk. Az 5. példával analóg módon elválasztva 0,4 g (-)-(D-tetrahidrofurfuril)- és 0,25 g (-)-(L-tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt kapunk 201, illetve 137° olvadás- 40 ponttal. 20. példa 45 d) eljárásváltozat (±)-2-Tetrahidrofurfuril-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán (I és II racém diasztereomer) 50 a) l-Tetrahidrofurfuril-2-(p-metoxibenzil)-3,4-dimetil-4-hidroxi-piperidin (izomer keverék) 55 24,9 g (0,1 mól) 2-(p-metoxibenzil)-3,4-dimetil-4--hidroxi-piperidint 200 ml dimetilformamidban 12,6 g nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 24 óra hosszat 100°-on 19,7 g (0,12 mól) tetrahidrofurfurflbromiddal keverünk. Ezután a reakdókeveréket S0 vákuumban bepároljuk, és a maradékot 150 ml kloroformmal és 100 ni vízzel kirázzuk. Választótölcsérben való elválasztás után a vizes fázist még 1 ízben 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nát»5 riumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A 9
