177408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tetrahidrofurfuril-6,7-benzomorfánok előállítására
19 177408 20 maradékot az 1. példában leírt módon alumíniumoxidoszlopon (700 g, III aktivitás, semleges) kloroform-eluálószerrel kromatogr áfáivá tisztítjuk. A tiszta anyagot tartalmazó eluátumot bepárolva 16 g maradékot kapunk, amelyet a következő lépésben 5 felhasználunk. b) Gyűrű zárás a cím szerinti vegyületté 16 g l-tetrahidrofurfuril-2-(p-metoxibenzil)-3,4- 10 -dimetil-4-hidroxi-piperidint (előző lépés bepárlási maradéka) 80 g kristályos foszforsavval nitrogéngáz alatt 26 óra hosszat 130°-on keverünk. Ezután a reakciókeveréket 85 ml vízzel hígítjuk, és 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után 15 hozzáadunk 150 nil benzolt, 150 nil n butanolt és 160 ml tömény ammóniát, és alaposan összerázzuk. A szerves réteget választótölcsérben elválasztjuk, és a vizes fázist még 2 ízben benzol és n-butanol elegyével kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 ízben 20 vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 10 g maradékot 50 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot alumíniumoxidoszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 200 g alumíniumoxidból (III aktivitású, semleges) 25 alakítjuk ki, és az 1. példa szerint járunk el. A vékonyrétegkromatografálással meghatározott tiszta anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. 4,0 g maradékot kapunk, amely az I és II sztereoizomerek keverékét tártál- 30 mázzá, és az 5. példa szerint tiszta komponenseire választjuk szét. Az I sztereoizomert hidroklorid alakjában kapjuk 1,9 g kitermeléssel, olvadáspontja 294°, és a II sztereoizomert bázis alakjában 1,3 g kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja 166° . 35 21. példa e) eljárásváltozat 40 (±)-2-T etrahidrofurfuril-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán (I és II racém diasztereomerek) 45 a) (±)-2-(2-oxo-4-etoxikarbonil-butil)-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán-hidroklorid 10,85 g (0,05 mól) (±)-2’-hidroxi-5,9a-dimetü-6,7- 50 -benzomorfánt, 4,6 g nátriumhidrogénkarbonátot és 12,3 g (0,055 mól) 5-bróm-levulinsav-etilésztert 50 ml dimetilformamidban és 125 ml tetrahidrofuránban 2 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután vákuumban bepároljuk, és 55 a maradékot 250 ml kloroformmal és 100 ml vízzel kirázzuk. A választótölcsérben elkülönített vizes fázist még 1 ízben 50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepá- 60 roljuk. A maradékot 75 ml etanolban és 25 ml 2 n etanolos sósavban feloldjuk, és az oldathoz zavarosodásig vízmentes étert adunk. A dm szerinti vegyület kikristályosodik. Éjszakán át 2°-on állni hagyjuk, majd leszívatjuk, 1 :1 arányú etanol-éter-eleggyel, 65 majd éterrel mossuk. A kristályos anyagot levegőn, majd 80°-on szárítjuk. 18,2 g (92%), cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 212—215°. Etanol és éter elegyből átkristályosítva olvadáspontja 214-216°. További átkristályosítás után változatlan. b) (±)-2-(2,5-Dihidroxi-n-pentil)-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán (sztereoizomer keverék) 19,8 g (0,05 mól) (±)-2-(2-oxo-4-etoxikarbonil-butil)-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán-hidrokloridot 100 ml kloroformmal, 100 ml vízzel és 7 ml tömény ammóniával összerázva a megfelelő bázissá alakítunk, amely a kloroformos fázisban oldva található. A kloroformos fázis elválasztása után a vizes fázist 1 ízben 25 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nálriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. A bepárlási maradék 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés és jeges hűtés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 2,9 g lítiumalumíniumhidrid 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Ezután további 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, és jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 10 ml vizet, majd hozzáadunk 290 ml telített diammóniumtartarát-oldatot. Összerázás után a reakciókeveréket választótölcsérben szétválasztjuk. A felső tetrahidrofurános fázist vákuumban bepároljuk, és a vizes fázist 2 ízben 100-100 nú kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatban a tetrahidrofurános fázis bepárlási maradékát feloldjuk, és az oldatot 2 ízben vízzel mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás és vákuumban való bepárlás után 17,5 g nyers redukdós terméket kapunk. Ezt alümíniumoxidon kromatografálva tisztítjuk. 350 g alumíniumoxidot használunk (III aktivitású, semleges), és az 1. példában leírt módon járunk el. Először kloroformmal, majd 99 :1 arányú kloroform-metanol-eleggyel eluálunk, és 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. Vékonyrétegkromatografálással a tiszta főterméket meghatározzuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. Maradékként a redukdó sztereoizomer-keveréket tartalmazó termékét kapjuk. c) (±)-2-Tetrahidrofurfuril-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán (I és II racém diasztereomer) Az előző reakciólépésben kapott 17,5 g bepárlási maradékot 17,5 g p-toluolszulfonsawal 800 nil xilolbatti 45 percig visszafolyatás és vízleválasztás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml kloroformmal, 50 ml vízzel, 10 ml ammóniával összerázzuk. Választótölcsérben való elkülönítés után még 1 ízben 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 2 ízben 30—30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 g alumíniumoxidon kromatografálva (III aktivitású, semleges) tisztítjuk az 10
