177406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-1-azobiciklo [3.2.0]heptán-7-on származékok előállítására

47

177406

48

(E)-5R- és (E)-5S-3-[N-(R-l -Fenil-etfl)-karbamofl-metilén]-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptan-7-on

(A reakciókat a (37) reakcióvázlat szemlélteti)

0,130 g (0,0005 mól) dl-(E)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-metilén-karbonsav-benzilésztert 5 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, és a 7. példában megadott módon hidrogenolízisnek vetjük alá. A kapott dl-(E)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-metilén-karbonsav tetrahidrofurános oldatához keverés és jeges hűtés közben 0,05 g (0,0005 mól) N-metil-morfolint, majd pedig 0,12 g (0,0005 mól) difenil-foszfin-kloridot adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük jeges hűtés közben, a nedvesség kizárásával. Ezután 0,06 g (0,0005 mól) d-a-fenil-etil-amint ([a]p° = +39°) adunk hozzá, és az elegyet további 2 órán át keverjük jeges hűtés közben, a nedvesség kizárásával. Ezután az elegyet 50 ml etilacetáttal hígítjuk, 20 ml 10%-os citromsav-oldattal, 20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 20 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó 0,1 g sárga olajat 15 g szflikagélen kromatografáljuk, etilacetát és 60—80 °C fonáspontú petroléter alkalmazásával. Az elúció sorrendjében az alábbi vegyületeket kapjuk:

0,013 g (E)-5R-3-[N-(R-l-fenil-etil)-karbamofl-metilén]-4'Oxa-l- azabiciklo[3.2.0Jheptan-7-on, amely színtelen, ragacsos anyag, [a]p = +345° (c = 0,6, kloroform).

0,014 g (E>5S-[N-(R-l-fenil-etil)-karbamoil-metilén] -4-oxa-l- azabiciklo[3.2.0]heptan-7-on, amely színtelen, ragacsos anyag, [a]“ =-54,5° (c = 0,35, kloroform).

Mindkét kapott vegyület 90%-osnál tisztább volt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat és a mag-mágnesesrezonancia spektrum alapján.

Az 5R-epimer spektroszkópiás adatai:

Infravörös spektrum: (kloroform) i>max-értékek, cm"1: 3400, 3200 (amid NH), 1797 (0-laktám karbonii-csoport), 1680 (amidl), 1625 (olefin C=C), 1500 (amid II).

Ultraibolya spektrum: (etanol) Xmax = 237 nra.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 5-értékek: 1,44 (3H, dublett, J = 7Hz, -CH3), 2,96 [1H, dublett, J = 16 Hz, C(6)H], 3,41 [1H, kettős dublett, J= 16 Hz, J’ = 2 Hz, C(6)H], 3,90 [1H, dublett, J = 18 Hz, C(2)H], 4,9-5,6 [5H, bonyolult szerkezet, olefin proton, C(5)H, C(3)H, -NHCH=], 7,20 (5H, szingulett, —C6H5). m/e 272 (M+, 2,2%), 216 (1,1), 188 (90), 120 (100).

Az 5S-epimer ultraibolya, infravörös, MMR és tömegspektrumja megegyezett az 5R-epimerével.

52. példa

24

A vegyületek /Maktamáz gátlása

Enzimforrás

Gátlás, I 5R-epimer

so Mg/ml 5S-epimer

Staphylococcus aureus

Russel

0,25

13,0

Klebsiella aerogenes E70

2,4,

>40

Proteus mirabilis C889

0,0

8,8

Escherichia coli JT 4

0,4

5,8

Pseudomonas aeruginosa

0,65

17,6

Dalgleish

>

Pseudomonas aeruginosa

1,5

19

A

Enterobacter P99

0,4

1,2

53. példa

(E)-3-( 1 -Karb amoil-benzilidén)-4-oxa -1 - -azabiciklo[3.2.0]heptan-7-on

0,001 mól (E)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0jheptan-3-(benzilidén-l-karbonsav)-at az 52. példa szerinti eljárással alakítunk a cím szerinti vegyületté, 0,028 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, op. 197-199 °C.

Ultraibolya spektrum: (etanol) Xmax= 234,5 nm (e 13400).

Infravörös spektrum: (kloroform) Wjnax -értékek, cm-1: 3500, 3370 (amid — NH2), 1797 (0-laktám karbonii-csoport), 1683 (amid karbonii-csoport), 1620 (olefin C=C), 1590 (amid II sáv).

54. példa

54.1 l-(4-Metiltio-2-oxo-azetidin-l*il)-l-(2-fenil-acetiI)-ecetsav-benzilészter

1,75 g (0,0066 mól) (4-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il)-ecetsav-benzilésztert 4 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és a kapott oldatot hozzáadjuk 2,13 g (0,0132 mól) hexametil-diszilazánból, 7,9 ml

1,7 M butillítiumból és 20 ml száraz tetrahidrofuránból készített LiN(TMS)2 -oldathoz. Az elegyet 5-7 percig tartjuk =-70 °C-on, majd 4ml| száraz tetrahidrofuránban oldott 0,92 ml (0,007 mól) fenil-acetil-kloridot adunk hozzá. 45 perc elteltével az elegyet 20 ml N sósav-oldattal megsavanyítjuk, és 3 x 40 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor mossuk vízzel, szárítjuk, be'pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az adszorbenst 20% etilacetátot tartalmazó petroléterrel eluáljuk. 1,71 g (84%) l-(4-metiltio-2--oxo-azetidin-l-il)-l-(2-fenil-acetil)-ecetsav-benzilész-tert kapunk, színtelen folyadék alakjában.

Infravörös spektrum: (kloroform) ^max-árt^kek, cm"1: 1760, 1650, 1600 (dublett), 1400, 1375, 1335, 1235.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65