177399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
11 177399 12 7ß-(Metilszulfinilacetamido)-7a-metoxi-3- -acetoximetfl-3-cefem-4-karbonsav (R forma) 1,2 g R formájú metflszulfinil-ecetsavat 10 ml 1 g trietflamint tartalmazó acetonos oldathoz adunk. 1,1 g klórhangyasavetilésztert adunk keverés közben 0-20 uC-on cseppenként az elegyhez, majd 30 percig 0-20 °C-on keverjük. A kapott vegyes sav-anhidrid oldathoz —10 °C-ra hütött 4,7 g 7/3-amino-7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészterből és 40 ml acetonból álló oldatot adunk, amely 1 g trietflamint tartalmaz és az elegyet 0 °C-on 30 percig élénken keverjük. Az így kapott reakcióelegy aceton-tártalmának nagy részét csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A kapott maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk. A kapott etilacetát oldatot kétszer mossuk jéggel hűtött 20 ml vizes 5 súly%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, egyszer mossuk 10 ml vízzel, kétszer 20 ml vizes 0,5 n sósav-oldattal és egyszer 10 ml vízzel. Az így kapott mosott etilacetátos oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és az etilacetátot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a kívánt vegyület a benzhidril-észter formájában csapódik ki. Termelés: 3,1 g A kapott észter vegyület 1 g-ját és 500 mg anizolt 20 ml trifluorecetsavban oldunk, melyet jéggel hűtünk. Az elegyet 0-5 °C-on tartjuk 30 percig és a kívánt vegyületet ily módon a szabad sav formájában kapjuk meg. A trifluore.cetr.avat és az anizolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és a pH-t 2-n vizes nátrium-hidroxid oldattal 7,5-re állítjuk be és így a terméket feloldjuk. A kapott oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes réteget 2n sósav oldattal megsavanyítjuk és így a kívánt vegyület kiválik. Termelés: 0,6 g. Olvadáspont: 125 °C (bomlik). 1. példa 2. példa 7/3-(Metilszulfinilacetamido)-7a-metoxi-3- -acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-pivaloiloximetflészter (R forma) 20 mmól klórmetilpivalátot 10 mmól 1. példá szerint kapott termékből, 0,4 ml vízbe 5 súly%-os nátriumjodid oldatból és 170 ml acetonból álló oldathoz adunk. A kapott elegyhez 2 g (20 mmól) trietilamint adunk. Az elegyet lOórahoszat keverjük és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és csökkentett nyomáson bepároljuk. 100 ml etilacetátot és 20 ml vizes 5 súly%-os nátrium-hidrogénkarbonátot adunk a maradékhoz, majd extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az alkalmazott oldószert bepároljuk és így kapjuk a nyers terméket. A nyers termékhez étert adunk és az elegyet megőröljük és így a kívánt anyagot por formájában kapjuk. Termelés: 2,3 g. Olvadáspont: 116—118 °C (bomlás közben). 7ß-(Metflszulfinilacetamido)-7a-.netoxi-3- -acetoximetil-3-cefem-4-kálium-karboxilát (R forma) 1 mmól 1. példa szerint kapott vegyületetet 10 ml vizes 0,1 n kálium-hidroxid oldatban oldunk. Az oldatot liofilizálva a kívánt terméket kapjuk. Olvadáspont: 136-143 °C (bomlás közben). 3. példa 4. példa 7ß-(Fenilszulfinilacetamido)-7a-metoxi-3- acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav (R forma) 3,7 g (20 mmól) fenilszulfinil-ecetsavat ([ú]d°: : +183 °C, C = 1,00 etanolban) 80 ml szárított acetonhoz adunk. A kapott elegyhez 2,8 ml trietilamint és 5 csepp N,N-dimetilbenzilamint adunk keverés közben és az elegyet -20 °C-ra hűtjük. A kapott hűtött elegyhez 2,4 g pivaloilkloridot adunk keverés közben. Még 30 percig kevertetjük —20°C-on az elegyet, majd 9,4 g 7ß-amino-7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter, 2,8 ml trietflamin és 40 ml vízmentes aceton elegyét adjuk hozzá egyszerre -20 °C-on élénk keverés közben. Az elegyet ezután -20 °C-on keverjük 30 percig, 0 °C-on 1 óra hosszat és még 2 óráig szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyben levő aceton nagy részét szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. 200 ml etilacetátot adunk az elegyhez. A kapott etilacetátos oldatot kétszer 40 ml jéggel hűtött vizes 5 súly%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, egyszer 20 ml vízzel, kétszer 40 ml vizes 0,5n sósav oldattal és egyszer 20 ml vízzel mossuk. Az így mosott etilacetátos oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és az etilacetátot csökkentett nyomáson bepároljuk és a kívánt vegyületet benzhidrilészter formájában kapjuk. Termelés: 3,1 g. 1 g így kapott észter vegyületet és 500 mg anizolt 20 ml jéggel hűtött trifluorecetsavban oldunk. Az elegyet 0—5 °C-on tartjuk 30 percig és így szabad sav formájában kapjuk meg a vegyületet. A trifluorecetsavat és az anizolt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és a pH-t vizes 2n nátrium-hidroxid oldattal 7,5-re állítjuk és így feloldjuk a terméket. Az így kapott oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes réteget vizes 2n sósav oldattal megsavanyítjuk és így a kívánt termék csapódik ki. Termelés: 0,4 g Olvadáspont: 152—154 °C (bomlik). 5. példa 7ß-(Fenflszulfinflacetamido)-7a-metoxi-3- -(2-metfl-l,3,4-tiadiazol-5-iltiometfl)-3-cefem-4-karbonsav (R forma) 10 ml foszforsavas puffer oldathoz (pH = 6,4) 0,5 g 4. példa szerint kapott termékből, 0,01 g nátrium-hidrogénkarbonátból és 0,015 g 5-merkap-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
