177399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
13 177399 14 to-2-metíl-l,3,4-tiadiazolból álló oldatot adunk. Az elegyet 60 °C-on 6 óra hosszat kevertetjük. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, a pH-t vizes 2n sósav oldattal 3-ra állítjuk és 50 ml etüacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget 50 ml vizes telített nátríum-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az extraháláshoz használt oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk és így a kívánt termék csapódik ki. Termelés: 0,23 g Olvadáspont: 163—165 °C (bomlás közben). 6—12. példák Gyakorlatilag az 5. példában leírt módszerrel dolgozunk, csak 5-merkapto-2-metil-l ,3,4-tiadiazol helyett az (I) pontban szereplő kiindulási anyagot használjuk és a (II) pontban szereplő terméket kapjuk R formában. 6. példa (I) , l-Oxopiridin-2-il-tiol (II) 7f3-(Fenilszulfmil-acetamido)-7a-metoxi-3-( 1 -oxopiridin-2-iltiometil)-3- -cefem-4-karbonsav (R forma) Olvadáspont: 125-130 °C (bomlik). 7. példa (I) 3-Metü-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiol (II) 70-(Fenilszulfmil-acetamido)-7a-metoxi-3-(3-metü-l,2,4-tiadiazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav (R forma) Olvadáspont: 118—122 °C (bomlik). 8. példa (I) l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiol (II) 7(3-(Fenüszulfnil -acetamido)-7 a-metoxi-3-( 1 -metil- lH-tetrazol-5- -iltiometil-)-3-cefem4-karbonsav (R forma) Olvadáspont: 108—115 °C (bomlás közben). 9. példa (I) lH-Tetrazol-5-il-tiol (II) 7/3-(Fe nil szül find-acetamido)-7 a-metoxi-3-( 1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem4-karbonsav (R forma) Olvadáspont: 120-125 °C (bomlás közben). 10. példa (I) 1 H-1,2,3-T riazol-5-il-tiol (II) 7/í-(Fenilszulfinil-acetamido)-7a-metoxi-3-( 1 H-1,2,3-triazol-5- -iltiometfl)-3-cefem4-karbonsav (R forma) Olvadáspont: 106—110 °C (bomlik). (I) l,3,4-Tiadiazol-2-il-tiol (II) 7/3-(Fenüszulfinil-acetamido)-7a-metoxi-3-(l ,3,4-tiadiazol-2- -ütiometü)-3-cefem4-karbonsav (R forma) Olvadáspont: 134-140 °C (bomlik). 11. példa 12. példa (I) Piridin (II) 7/3-(Fenilszulfinil-acetamido)-7a-metoxi-3-( 1 -piridiniummetil)-3- -cefem4-karboxilát (R forma) Olvadáspont: 155—159 °C (bomlik). 13. példa 70-(2-Tienilszulfinil-acetamido)-7a-metoxi-3-karbamoiloxi-metil -3 -cefem4-karbonsav (R forma) 1,9 g R formájú 2-tienilszulfinil-ecetsavat ([a]?)2 : + 33,5°, C = l, etanolban) 10ml 1,01 g trietilamint tartalmazó acetonos oldathoz adunk és 1,1 g hangyasavetilészterrel reagáltatjuk 0-20°C-on 30 percig és így vegyes savanhidridet kapunk. A vegyes savanhidridet tartalmazó oldatot hozzáadjuk 4,7 g 70-amino-7a-metoxi- 3-karbamoiloximetil-3-cefem4-karbonsav-benzhidrilészter 40 ml acetonnal képezett — 10°C-ra hűtött oldatához, amely 1 g trietilamint tartalmaz és az elegyet 0 °C-on 45 percig intenzíven kevertetjük. A kapott reakcióelegyből az aceton nagy részét csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml etilacetátot adunk. A kapott etilacetátos oldatot kétszer mossuk 20 ml jéggel hűtött vizes 5 súly%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, egyszer 10 ml vízzel, kétszer 20 ml vizes 0,5 n sósav oldattal és egyszer 10 ml vízzel. Az így mosott etilacetátos oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és az etilacetátot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a kapott vegyület válik ki a benzhidrüészter formájában. Termelés: 4,8 g 1 g kapott észtert és 500 mg anizolt 20 ml jéggel hűtött trifluor-ecetsavban oldunk. Az elegyet 0-5 °C-on tartjuk 30 percig és így a kívánt terméket szabad sav formájában kapjuk. A trifluorecetsavat és az anizolt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és pH-t vizes 2n nátrium-hidroxid oldattal 7,5-re állítjuk a termék feloldása céljából. Az így kapott oldatot etüacetáttal mossuk. A vizes réteget vizes 2n sósavas oldattal megsavanyítjuk és így kicsapódik a kívánt termék. Termelés: 0,4 g. Olvadáspont: 163—165 °C (bomlik). 14. példa A 13. példában leírt módszerhez hasonlóan járunk el, aggal a különbséggel, hogy 70-amino-7a-metoxi-3-karbamoiloxi-metil-3-cefem4-karbonsav-benzhidril-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
