177398. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 3',4'-didezoxikanamicin b előállítására
5 177398 6 b) a III általános képletű vegyületet hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és így a 3’,4’-telítetlen kettős kötést hidrogénezzük és 3’,4’-didezoxikanamicin B-t kapunk. A II általános képletű védett 3’,4’-dezoxi-3’-eno-kanamicin B származék előállítását, amely mint kiindulási anyag szerepel, később újuk le. Az R1 helyén szereplő aminovédőcsoport a II általános képletű védett 3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B származékban 7 képletű telítetlen vagy telített benziloxikarbonilcsoport - ahol R3 hidrogénatom vagy aminocsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, például fenil- vagy fenoxicsoport, aralkilcsoport, például benzilcsoport vagy fenilcsoporttal kondenzált benzolgyűrű, amely naftalin gyűrűt képez. Előnyös szubsztituálatlan vagy szubsztituált benziloxicsoportok, például benziloxikarbonil-, p-klórbenziloxikarbonil-, p-aminobenziloxikarbonil-, m- vagy p-izopropilbenziloxikarbönil-, p - f e nilbenziloxikarbonil-, p-fenoxíbenziloxi-karbonil-, a- vagy 0-naftilmetoxikarbonilcsoport. A hidroxilcsoportot védő R2 csoportok előnyösen rövidszénláncú 1—4 szénatomos alkilszulfonilcsoport, például metilszulfonil-, etil-szulfonil-, propilszulfonil-, izopropilszulfonil- vagy butilszulfonil-, arilszulfonilcsoport, mint például benzolszulfonil- és szubsztituált benzolszulfonil-, például metoxifonil-, o-nitro-benzolszulfonil-, p-nitrobenzolszulfonil-, p-metoxibenzolszulfonil- és 1- vagy 2-naftalinszulfonil- vagy aralkilszulfonil-, mint például benzilszulfonilcsoport. Az a)l. lépésben a II általános képletű védett 3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B származékot alkáli fémmel vagy alkáli földfémmel reagáltatjuk folyékony ammónia jelenlétében. Ezzel a reakcióval az aminovédő R1 csoport és a hidroxilvédő R2 (ha jelen van) együtt távolíthatók el a II általános képletű vegyületből. Ezt a reakciót úgy hajthatjuk könnyen végre, hogy a II általános képletű vegyületet folyékony ammóniában feloldjuk és egy vagy több alkáli fém, például lítium, kálium vagy nátrium vagy alkáli földfém, például kalcium, magnézium vagy bárium darabot adunk az oldathoz folyékony ammóniában. A reakció hőmérséklete (-80)—(—30) °C-ig változhat, ha folyékony ammóniát alkalmazunk. A reakcióidő 0,2-12 óra között lehet. Az alkáli fém vagy az alkáli földfém mennyisége 10-100 mól/II általános képletű vegyület mólja. Az alkáli fém vagy az alkáli földfém darabokat vagy egyszerre vagy részletekben adhatjuk hozzá. Miután a reakció lejátszódott vizet, rövidszénláncú alkoholt, például metanolt vagy etanolt adunk hozzá vagy ammóniumkloridot keverünk a reakcióelegyhez a nem reagált alkáli fém vagy alkáli földfém mennyiség elvonására és az oldószert bepárlással vagy desztillációval távolítjuk el a reakcióelegyből és az így kapott maradékot vízben vesszük fel. A kapott vizes oldatot tisztítjuk, a tisztítást például kation cserélő Dowex 50Wx2 (hidrogén ciklus) (Dow Chemical Co. USA terméke) oszlopkromatográfiával végezzük és ily módon tisztított III képletű 3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin vegyületet kapunk. Az így képződött 3’,4’-didezoxi-3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B-t az a)2. lépésben hidrogénezzük és végtermékként 3’,4’-didezoxikanamicin B-t kapunk. A hidrogénezést úgy hajtjuk végre, hogy a gázállapotú hidrogént a III általános képletű vegyület iners oldószerrel, például vízzel, 1-4 szénatomos alkohollal, például metanollal, etanollal, izopropanollal vagy acetonnal, dioxánnal, piridinnel, tetrahidrofuránnal, dimetilformamiddal, ciklohexánnal, és etilacetáttal vagy ezek közül kettő vagy több elegyével készített oldatával reagáltatjuk. A hidrogénezési reakciót ismert hidrogénező katalizátor jelenlétében, például Raney-nikkel, platina, platinaoxid, palládium/szén, palládiumoxid, kobalt, rodium komplex, réz vagy vas jelenlétében végezzük. A hidrogénezést ; (- 40)-(+ 120) °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy 100 C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük. Bár a hidrogénezés könnyen végbemegy atmoszféranyomáson is, hatásos lehet, ha a nyomás például 5-100kg/cm2. A reakcióidő előnyösen 0,5-48 óra. A hidrogénezés során a 3’ és 4’ szénatomok közötti kettős kötés a 3’,4’-didezoxi-3-eno-kanamicin B vegyületen telítődik és így az I képletű DKB keletkezik. Az ily módon előállított DKB-t kívánt esetben oszlopkromatográfiásan tisztíthatjuk és savaddíciós sóvá alakíthatjuk, például szulfáttá, hidrokloriddá, metánszulfonáttá, stb. ha savval, például kénsavval, sósavval, metánszulfonsawal, stb. reagáltatjuk. Ha a DKB-t oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, gyakori, hogy a DKB tisztított terméket karbonát formájában nyeljük ki, mert a kromatografálás alatt az atmoszférából széndioxid abszorbeálódik. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű védett 3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B származékot a következőképpen állíthatjuk elő: A szabad bázis kanamicin B-t IV általános képletű benziloxikarbonü-halogeniddel reagáltatjuk - ahol R3 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, vagy aralkilcsoport X jelentése klór- va? y brómatom - ismert módon, ahogy az aminocsoporton védőcsoportot alakítunk ki, ily módon a kanamicin B mind az öt aminocsoportját 7 általános képletű csoporttal látjuk el és így V általános képletű penta-N-benziloxikarbonilezett kanamicin B-t kapunk — ahol mindegyik R1 jelentése azonos, mint a fent említett II általános képletű vegyületnél, azaz 7 általános képletű benzilaxicsoport — ahol R3 jelentése a fent megadott. A kanamicin B és a IV általános képletű benziloxikarbonücsoportot tartalmazó vegyület reakciója oly módon hajtható végre, hogy a kanamicin B-t és a IV általános képletű vegyületet 1 :5 mólarányban reagáltatjuk vízben vagy 1—4 szénatomos alkanolban, például etanolban vagy dioxánban vagy ezek elegyéből álló oldószerben (-30)-(+ 50) °C-on alkáli fémhidroxid vagy alkáli fémkarbonát, például nátriumkarbonát jelenlétében. Az így előállított V általános képletű penta-N-benziloxikarbonflezett kanamicin B-t ezután alkilidénező, arüidénező, ciklohexilidénező vagy tetrahidriopiranüidénező szerrel reagáltatjuk, hogy a 4”- és 6”-hidroxilcsoport párt acetál vagy ketál-cso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
