177398. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 3',4'-didezoxikanamicin b előállítására
7 177398 8 porttá alakítsuk ezen hidroxilcsoport védelme céljábdl és ily módon a VI általános képletű 4”,6”-0-védett származékot kapjuk, - ahol R1 jelentése a fenti és Z jelentése alkilidén-, arilidén-, ciklohexilidén- vagy tetrahidropiranilidéncsoport. Az V általános képletű vegyület és az alkilidénező, arilidénező, ciklohexilidénező' vagy tetrahidropiranilidénező szer reakcióját aprotikus oldószerben, például dimetilformamidban katalitikus mennyiségű sav, például kénsav, p-toluolszulfonsav jelenlétében vízmentes körülmények között 10-80 °C közötti hőmérsékleten a 3 929 762 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint hajtjuk végre. Erre a célra alkilidénező szerként, arilidénező szerként, és ciklohexilidénező vagy tetrahidropiranilidénező szerként 3,2’-dimetoxipropánt, ánizsaldehidet, 1,1-dimetoxiciklohexánt vagy 1,1-dimetoxitetrahidropiránt használunk. Kívánt esetben a fent említett két lépés felcserélhető, vagyis a kanamicin B-t először reagáltatjuk az alkilidénező, arilidénező, ciklohexilidénező vagy tetrahidropiranilidénező szenei a 4”- és 6”-hidroxilcsoportok védelmére, majd a IV képletű reagenssel reagáltatjuk a kapott terméket az aminocsoportokat védő csoportok bevitelére. Az így kapott VI általános képletű 4”,6”-0-védet származékot ezután a VII általános képletű szulfonilhalogeniddel reagáltatjuk - ahol R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, például fenil- és naftilcsoport vagy aralkilcsoport, például benzilcsoport és X klóratom vagy brómatom - ezáltal a 3’- és 4’-hidroxilcsoportokat szulfonilezzük, adott esetben a 2”-hidroxilcsoportot szulfonilezzük és így a VIII általános képletű vegyület 3’,4’-di-0-szulfonil- vagy 3’,4’2”-tri-0-szulfonil-származékát kapjuk — ahol R1 és Z jelentése a fenti, W -S02R4 képletű szulfonilcsoport — ahol R4 jelentése a fenti és R2 hidrogénatom vagy ugyanaz, mint W vagy a 3’,4’-di-0-szulfonil termék és a 3’,4’,2”-tri-O-szulfonil termék elegye. A VIII általános képletű szulfonilezett termék előállítási lépését bázikus oldószerben hajtjuk végre, például piridinben vagy pikolinban alacsony hőmérsékleten, például (—30)—(—50) °C-on. A VIII általános képletű szulfonilezett terméket ezután alkáli fémjodiddal vagy bromiddal és redukáló fémmel, például cinkporral reagáltatjuk, hogy eltávolítsuk a 3’,4’ helyzetekből a szulfonil-észter csoportokat és így a IX általános képletű 3’,4’-telítetlen (3’-eno) származékot kapjuk - ahol R1, R2 és Z jelentése a fenti. Ezt a reakciólépést úgy hatjuk végre, hogy az alkáli fémjodidot, például káliumjodidot vagy nátriumjodidot, valamint a redukáló fémet, például cinkport hozzákeverjük egy a VIII általános képletű vegyületből iners szerves oldószerrel, például dimetilformamiddal készített oldathoz és a reakciót 50-150 °C-on 15 perctől 3 óráig terjedő ideig végezzük. Ha a kanamicin B aminocsoportjait benziloxikarbonil védőcsoporttal védjük, ahogy a jelen eljárás során is tesszük, azt találjuk, hogy kombináltan kell használni az alkáli fémjodidot vagy bromidot és egy redukáló fémet, például cinkport, annak érdekében, hogy a 3’,4’ kötést telítetlenné alakítsuk a VIII általános képletű szulfonilezett termékben, miközben a IX általános képletű megfelelő 3’,4’-didezoxi-3’-eno származékká alakítjuk, eltérően attól az esettől, amikor az aminocsoportot védő csoport, szulfonücsoport, amint az az 1 555 661 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szereplő eljárásban szerepel. A IX általános képletű 3’,4’-telítetlen származékot ezt követően ismert módon kezeljük, hogy eltávolítsuk a Z alkilidén-, arilidén-, ciklohexilidénvagy tetrahidropiranilidén-csoportokat, amelyek a 4”- és 6”-hidroxilcso port okát védik. A kezelés módja attól függ, hogy milyen természetű a -Z- védőcsoport és az izopropilidén-, benzilidén-, ciklohexilidén- és tetrahidropiranüidéncsoportot híg sósavval, vizes ecetsavval, enyhe savas hidrolízissel távolítjuk el. A 4”,6”-0-védőcsoportot a 3’-eno termékből (IX általános képlet) eltávolítva a fenti II általános képletű vegyület amino-védett 3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B származékát kapjuk. Azt találtuk továbbá, hogy a II általános képletű amino-védett 3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B származékot katalitikusai hidrogénezzük és ily módon az X általános képletű amino-védett 3’,4’-didezoxi-kanamicin B származékot kapjuk - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - adott esetben ennek egy részben védőcsoport mentesített származékával együtt, amely úgy keletkezik, hogy csak az R1 védőcsoportot hasítjuk le a hidrogénezéskor és az így kapott X általános képletű vegyületet és a részben védett terméket alkáli fémmel vagy alkáli földfémmel reagáltathatjuk folyékony ammónia jelenlétében a védőcsoportok (R* és R2) egyidejű eltávolítására (ha utóbbi nem hidrogénatom) és így a kívánt terméket a 3’,4’-didezoxikanamicin B-t is kapjuk. A találmány szerinti második eljárásváltozat szerint az első eljárásváltozatot a következőképpen módosíthatjuk: b)l. a II általános képletű vegyületet hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és így az X általános képletű 3’,4’-didezoxikanamicin B amino-védett származékát kapjuk és b)2. az X általános képletű vegyületet alkáli fémmel vagy alkáli földfémmel reagáltatjuk folyékony ammónia jelenlétében az amino-védőcsoportok (R1) és a hidroxil-védőcsoportok (R2, ha ez nem hidrogénatom) egyidejű eltávolítására és így DKB-t kapunk. A második eljárásváltozat b)l. és b)2. lépését ugyanolyan reakciófeltételek mellett hajthatjuk végre, mint az első eljárásváltozat a)l. és a)2. lépését. b)l. A találmány szerinti eljárás második eljárásváltozata b) 1. lépése szerint a II általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével az X általános képletű 3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B amino-védett származékot kapjuk. A hidrogénezés hatására azonban az R1 amino-védő benziloxikarbonilcsoportok egy részét néha eltávolítjuk az X általános képletű vegyületekből, a használt hidrogénező katalizátor természetétől függően. Katalizátorként előnyösen platinaoxidot vagy palládiumoxidot alkalmazunk, ezek az anyagok szelektíven hidrogénezik az X általános képletű vegyületben a 3’,4*-telítetlen kötést anélkül, hogy lehasítnák a benzfloxikarbonfl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
