177392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új w-amino cikloalkánok és gyógyászatilag elfogatható sóik előállítására
3 177392 4 A teljes szintézist az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A szintézis a következő reakciólépésekből áll: 1. lépés: A reagenseket visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük megfelelő oldószerben, például benzolban és kis mennyiségű erős sav, példáid toluol-szulfonsav jelenlétében, amíg a számított mennyiségű víz fel nem szabadul. A benzolos oldat maradékát vákuumban frakcionáljuk. 2. lépés: A Grignard vegyületet a szokásos módon állítjuk elő a megfelelő halogénvegyületből és magnéziumból száraz éterben és ezután reagáltatjuk a cikloalkanon ciklikus ketáljával. A kapott vegyületet például vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, majd a reakcióelegyet szerves oldószerrel extraháljuk és a kívánt w-hidroxialkoxicikloalkánt a szerves fázisból izoláljuk. 3. lépés: Az előző lépésben kapott co-hidroxialkoxicikloalkán hidroxicsoportját kilépőcsoporttá alakítjuk, az éter-, észtercsoport vagy halogénatom lehet. Előnyösen kilépőcsoportként szulfoniloxipéldául mexil-szulfoniloxi vagy p-toluol-szulfoniloxicsoportokat alkalmazhatunk, azonban megfelelnek más kilépőcsoportok is, így például klór-, bróm vagy jód. Az co-hidroxialkoxi-cikloalkánt megfelelő oldószerben oldjuk fel, például »áraz piridinben, ezután például tozil-kloridot adunk az oldathoz alacsony hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy ideig állni hagyjuk, majd felhasználjuk a további lépéshez. 4. lépés: Az így kapott szulfonil-észtert, vagy egy megfelelő vegyületet, amelyben egy másik kilépőcsoport van jelen, alkalmas oldószerben, például száraz benzolban szekunder aminnal melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely IV általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, n és m jelentése a fenti, és R jelentése hidroxilcsoport, vagy halogénatom — valamely V általános képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával — ahol R4, Rs és p jelentése a fenti és Y jelentése halogcnatom, ha R hidroxilcsoport, vagy hidroxilcsoport, ha R halogénatom - reagáltatjuk. Előnyösen olyan IV általános képletű vegyületet - ahol R hidroxilcsoport - reagáltatunk olyan V általános képletű vegyülettel — ahol Y halogénatom. Az V általános képletű vegyülettel való reagáltatás előtt a IV általános képletű vegyületet, ahol R hidroxilcsoport, előnyösen sóvá, előnyösen alkáli fémsóvá alakítjuk oly módon, hogy egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal káliumhidroxiddal vagy különösen nátrium-amiddal reagáltatjuk. A sót nem szükséges izolálni. A IV általános képletű kiindulási anyagot egész könnyen előállíthatjuk a reakcióvázlaton szereplő keton megfelelő ketáljából az ismert Grignard reakció segítségével, ha a ketált HalMg(CH2)mCHR2R3 képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol Hal jelentése halogénatom — adott esetben az így kapott tercier alkoholt halogénezzük. Gyógyászatiig elfogadható I általános képletű vegyületek sóin olyan savaddíciós sókat értünk, melyeket az I általános képletű szabad bázis szerves vagy szervetlen savval való reagáltatásával kapunk, ilyen savak például a sósav, hidrogénbromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, vagy borkősav. Az I általános képletű vegyületet rendszerint szabad bázis formájában alkoholban oldjuk és a kérdéses sav alkoholos forró oldatához adjuk. Előnyösen hidrokloridokat, hidrobromidokat, nitrátokat tartarátokat vagy fumarátokat állítunk elő. Különösen előnyösek a hidrogén-fumarátok. A találmányhoz tartozik azon I általános képletű vegyületek racemátjainak és optikailag aktív izomerjeinek előállítása is, amelyeknél a vegyület aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. Az I általános képletű vegyületek különálló optikailag aktív izomeijeit az I képletű vegyület racemátjából állítjuk elő ismert módon, például optikailag aktív savak, (+) vagy (-) borkősav alkalmazásával. A találmány szerint előállított vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek. Toxicitásuk igen alacsony és e mellékhatások, melyek általában a koszorúér és/vagy perifériális értágító hatást kísérik, mint például a szívizomra gyakorolt inotrop hatások, vérnyomás csökkentő hatás, szívfrekvencia megváltoztató hatás, meglepően enyhék. Spazmolitikus és trombózisgátló hatást is mutatnak. A találmány szerint előállított vegyületeket összevetettük a technika állásához tartozó 3 254 083 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt, az aliciklusos gyűrűn nem szubsztituált vegyületekkel biológiai hatás szempontjából. Az alábbiakban a tesz-módszert és a teszt-eredményeket ismertetjük. Teszt-módszer Mindkét nemhez tartozó 8—14kg-os keverékkutyákat 75 mg/kg klóralózzal és 750 mg/kg metánnal érzéstelenítünk intravénásán. A légzéssebességet és mélységet a légcsővel összekötött Hellige-monitorral szabályozzuk. A vérnyomást Stathan-féle transduktor segítségével mértük a femorális artériában. A karotid artériában a vérnyomást a szöglethullámú elektromágneses áramlásmérővel mértük (Narco) oly módon, hogy egy kémcsövet helyeztünk az artériához. Ezeket a paramétereket egyidejűleg jegyeztük fel egy poligrafon (Heilige). Az értékeket kiszámítottuk és Heilige számítógéppel nyomtattuk ki. A teszt-gyógyszereket izotóniás fiziológiás sóoldatban feloldottuk és a femorális vénába fecskendeztük. Minden dózist hét állatnak adagoltunk be. A méréseket az adagolás előtt (kontroll) és után végeztük. A következő táblázat a. teszt-vegyületek által kiváltott változásokat mutatja a kontrolihoz viszonyított százalékban kifejezve. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
