177353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus tioéterek előállítására
13 177353 14 hiddel hangyasav jelenlétében visszük rá a molekulára. Továbbá alkilezhetünk 1-4 szénatomos alkoholokkal is Raney-nikkel jelenlétében. Az alkilezést célszerűen inert oldószer jelenlétében vagy jelenléte nélkül 0-120 °C, előnyösen 40—100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük, amikor is a reakcióhoz katalizátort is adhatunk, előnyösen valamely bázist, mint például kálium-tercier-butilátot. A kapott (I) általános képletű bázisokat szokásos módon savakkal a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. Erre a célra olyan savakat alkalmazhatunk, amelyek gyógyászatilag felhasználhatók, így például alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, halogénhidrogénsavakat, például sósavat vagy hidrogénbromidot, foszforsavakat, mint például orto-foszforsavat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, így például alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklikus 1- vagy 2-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietilecetsavat, malonsavat, bó-.ősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, borostyánkősavat, tejsavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat izonikotinsavat, metán- és etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxietánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavakat valamint laurilkénsavat. Az (I) általános képletű szabad bázisok kívánt esetben sóikból erős bázisokkal, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal való kezeléssel felszabadíthatok. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására különösen előnyösen nem-kémiai úton. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal megfelelő dózisformába hozzuk. A készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek alkalmasak topikális, illetve enterális (például orális) vagy parenterális felhasználásra, az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek például a víz, növényi olajok, szénhidrogének, mint például alkilezett naftalinok, halogénezett szénhidrogének, mint például a CF2C12 (például aeroszolok részére), benzilalkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, mint például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. A készítményeket orális felhasználás céljából előnyösen tabletta, drazsé, kapszula, szirup, kanalas orvosság vagy csepp formájában, rektális felhasználásra kúpok formájában, intravaginális felhasználásra ovula formájában, parenterális felhasználásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantációk formájában, topikális felhasználásra oldatok, emulziók, aeroszolok, kenőcsök, krémek, paszták vagy púder formájában készíthetők ki. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk fel. A készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, mint például csúszást elősegítő anyagokat, konzerválószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, • az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, szín-, íz- és/vagy aroma-anyagokat is tartalmazhatnak. Kívánt esetben további hatóanyagokat is tartalmazhatnak, mint például antibiotikumokat, vitaminokat és/vagy más antimikotikákat. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületeket általában az ismert, kereskedelemben kapható antimikotikus készítményekhez hasonló módon szerelhetjük ki. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek megfelelő hordozóanyagokkal a topikális alkalmazás során igen nagy koncentráció-határok között nagy aktivitással rendelkeznek. A készítmény súlyára vonatkoztatott 0,1-10 súly% hatóanyag-koncentrációban például igen hatásosak gombák és baktériumok ellen. Előnyös koncentráció-határ 1 -3 súly%. Amennyiben az új vegyületeket antiflogisztikumként vagy lipid-csökkentőként is alkalmazzuk, abban az esetben előnyösen orálisan adagolhatjuk. Általában ebben az esetben az ismert antiflogisztikumokkal (például indometacin) vagy lipid-csökkentőkkel (például klofibrát) azonos módon alkalmazhatjuk őket, előnyösen 5-500 mg dózisban, különösen előnyösen 20-200 mg dózisegységben. A napi dózisegység előnyösen 0,2-20 mg/kg testsúly. A mindenkori beteg számára szükséges speciális dózis különböző faktoroktól függ, például az adott készítmény hatásosságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, étrendjétől, a kezelés idejétől és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól. Ezért egyes esetekben a fent megadott koncentrációktól, illetve dózisoktól eltérő kisebb vagy nagyobb koncentrációjú vagy dózisú kezelést is alkalmazhatunk. A találmány tárgyát a példákban közelebbről ismertetjük, A példákban szereplő (I) általános képletű vegyületek mindegyike alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A példákban szereplő „és a szokásos módon feldolgozzuk” kifejezés alatt azt értjük, hogy a reakcióelegyhez amenynyiben szükséges vizet vagy hígított nátriumhidroxidot adunk, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk (például benzol, kloroform vagy diklórmetán), elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, bepároljuk, majd kromatográfiás úton tisztítjuk és/vagy kristályosítjuk. A termékeket a savaddíciós sóik kristályosításával is tisztíthatjuk. 1. példa 7,6 g b'tium-alumínium-hidrid 250 ml vízmentes tetrahidrofuránból készült szuszpenziójához keverés közben 25,1 g (3-(p-izopentil-tiofenil)-propionamid 500 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 16 órán keresztül melegítjük, hűtés közben etilacetátot, majd 32%-os nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
