177338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-heteroaril vegyületek előállítására
5 177338 6 például dimetilformamidban feloldjuk és valamely alkáli fém-hidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel alkáli sójukat képezzük, majd a sót az R'X képletű alkilezőszerrel — ahol X aktív atom, például halogén-, előnyösen jódatom vagy aktív csoport, előnyösen alkilszulfát-csoport — kezeljük. Az alkilezést más alkilezőszerekkel és más feltételek mellett is elvégezhetjük, ez nyilvánvaló a szakember számára. A X képletű vegvületek acilezését R:CO- X általános képletü sav-halogeniddel — ahol X klór- vagy brómatom és R2 jelentése a fenti — savmegkötőszer, például piridin vagy trietilamin jelenlétében végezzük iners oldószerben, például benzolban. Az acilezést végezhetjük az alkilszármazék megfelelő savanhidriddel (R:C0),0 iners oldószerben történő melegítésével is. Az acilezés körülményei széles határok között mozognak (lásd például „The Chemistry of Amides” 1971, A. J. Beckwith; „Survey of Organic Synthesis”, 1970, Buehler és Pearson: ..Organic Functional Group Preparations" 1968, Sandler és Karo; „Reagents for Organic Synthesis” 1968, Fieser és Fieser, stb.). A XI általános képletű sav dekarboxilezését a sav melegítésével érhetjük el magas forráspontú oldószer, például kollidin jelenlétében, előnyösen iners gáz atmoszférában. A d) reakciót a XIII és XIV általános képletű vegyületek reagáltatásával végezzük iners oldószerben, adott esetben megfelelő katalizátor, például réz jelenlétében. A XV képletű vegyület — ahol Ar jelentése a fenti — cikli/álását nem-nukleofi] bázissal végezhetjük, például egy XV képletű vegyületet cu-halogénacilamino-származékkal acilezhetünk bázikus körülmények között, hatásos savmegkötő, például DBN (1:5 diazabiciklo[4,3,0]non-5- én) jelenlétében. A W helyén ciklopropanil vegyületet tartalmazó XV képletű vegyület I képletűre ciklizálódik, ahol R1 és R-’ 5 gyűrűatomos laktámot képez. A Z helyén oxigént tartalmazó vegyület az 1. reakcióvázlat szerint állítható elő. Az ArCO,H képletű savak ismert vegyületek és könynyen hozzáférhető kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatók elő, például a Journal of the Chemical Society, Perkin I (1973), 1766 szerint. A Z helyén ként tartalmazó IX képletű vegyületeket a fenti módon, a megfelelő ismert S savakból kiindulva állítjuk elő, lásd Compaigne, Journal of the American Chemical Society, 1951, 73, 3812. Hasonlóan a tiofén-amidokat előnyösen a megfelelő XVI képletű NH-amidok dekarboxilezésével állítjuk elő, ahol a tiofén gyűrű egyik csoportja az acilamino-csoporttal szomszédos helyzetben észterrel vagy savval van helyettesítve. A XVI képletű vegyületet a XVII képletű aminokból vagy sóikból állítjuk elő acilezéssel (J. Prakt. Chem. 315, 539 1973). A XVII képletű aminok előállítását a Chemische Berichte, 1966,99,94 közleményben írják le. Meg kell jegyezni, hogy ezeket az aminokat az elektronvonzó észter csoport stabilizálja. A IX képletben N-helyzetben R-csoporttal szubsztituált pirrolilcsoportot tartalmazó XVIII általános képletű vegyületeket— ahol R jelentése a fenti — a megfelelő XIX képletű t4^9-vegyÿietek egyidejű redukciójával és acilezésével állítjuk elő. Az egyidejű redukció és acilezés hidrogén/platinaoxid és &-ÇQX képletű- acilezôszeç jelenlétében történik. h(iegkeUje*j*zqi, hogy.*, (XVI, XVII, Xyiíl és XIX) képletek az adott esetben előforduló fent említett szubsztituenseket nem tüntetik fel. A IX képletű intermedierek újak. ahol Ar fenil- vagy pirrolil, kivéve, ha Ar 3-N-metil-pirrolil és R2 metil és Ar helyén tiofént tartalmazó bizonyos intermedierek is újak. A vegyületek az akut túlérzékenységi betegségek —- beleértve az asztmát is — megelőzésében és gyógykezelésében és a status asthmaticus csillapításában hasznosíthatók. Bizonyos esetekben hasznosak a vegyületek olyan be:egségeknél is, amelyeknél prosztaglandin felesleg szabadul fel és légzőszervi stimulálóként is. A vegyületek toxicitása alacsony. A találmány szerint előállított vegyületeket, illetve a belőlük előállított készítményeket különböző módon adagolhatjuk és különféle formákban készíthetjük ki. Az adagolás orális, rektális, topikális, parenterális úton, például folytonos vagy megszakított intra-artériális infúzió útján történhet, például tabletta, szögletes tabletta, nyelv alá helyezhető tabletta, zacskó,, ostyátok, elixir, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs, például 1—10 súlyszázalék hatóanyago’, tartalmazó bázis formájában, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, fiziológiailag elfogadható injekciós oldat és szuszpenzió formájában és injekciós oldatokhoz használatos hordozókon adszorbeált, sterilen töltött porok formájában. Előnyösen a készítményeket dózis egység formájában állítjuk elő, előnyösen minden dózis egység 5—500 mg (5—50 mg parenterális adagolás esetén, 5—50 mg inhalálás esetén és 25—500 mg orális és rektális adagolás esetén) hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis általában 0.5 300 mg/kg, előnyösen 0,5—20 mg/kg, bár természetesen az I általános képletű hatóanyag(ok) mennyiségét az orvos határozza meg a kezelés körülményeitől és a beteg állapotától és a hatóanyag adagolásának módjától, valamint a hatóanyag megválasztásától függően és így a napi dózis fent megadott mennyisége változhat. A leírásban a „dózis egység” kifejezés fizikailag összefüggő egységet jelent, amely meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz általában egy gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve, a hatóanyag mennyisége olyan, hogy egyszeri adagoláshoz egy vagy több ilyen egységre van szükség vagy többszörös egységek, mint például rovátkolt tabletták esetén a tablettának legalább egy részét, negyedét vagy a felét kell egyszeri alkalommal beadagolni. A találmány szerint előállított készítmények legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak hordozóval összekeverve vagy hígítva. Emészthető hordozóval együtt kapszula formájában és zacskóban, papírban vagy más tartóban, például ampullában vannak elhelyezve. A hordozó vagy hígítószer lehet szilárd, félig-szilárd vagy folyékony, amely a hatóanyag oldószeréül, segédanyagául vagy közegéül szolgál. A következő hordozókat vagy hígítószereket használjuk például a találmány szerint előállított készítményeknél: laktóz, dextróz, szukróz, szorbitál, mannitol, propi lén-glikol, folyékony paraffin, fehér lágy paraffin, kaolin, sziíícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kalcium-szilikát. kovasav, polivinil-pirrolidin, cetosztearil-alkohol, keményítő, módosított keményítők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, kakaóvaj, etoxilezett észterek, teobróma olaj. aruchis olaj, alginátok, tragant gumi, zselatin, szirup B.P.. metilcellulóz, polioxi-etilén-szorbitán-monolaureát. etil-laktát. metil- és propil-hidroxi-benzoát, szorbitán-trioleát. szorbitán-szeszkviolát, oleil-alkohol és hajtóanyagok, például triklór-mono-fluor-metán, diklór-tetrafluor-motán. Tab5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
