177309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-metano-2H-1-benzoxocinok előállítására
5 177309 6 adják. így például, ha valamely 2-hidroxibenzocint, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő, például a 2,7-dihidroxi-5-izopropilidén-9-(l,2-dimetilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-benzoxocint, 2—4mólnyi feleslegben jelenlévő alumíniumkloriddal reagáltatunk valamely oldószerben, így di klórmetánban, akkor átrendeződés megy végbe a molekulában és dl-transz-l-hidroxi-3-( 1,2-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,1 Oa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont kapunk. Ilyen dl-transzhexahidrodibenzopiranonok alkalmasak a szorongásos és depressziós betegek kezelésére, ezenkívül nyugtató és fájdalomcsillapító hatásuk is van. Az (I) általános képletnek megfelelő 2-hidroxibenzoxocinok és 2-alkoxibenzoxocinok a megfelelő dl-cisz-hexahidrodibenzopiranonokká alakíthatók sztannikloriddal való kezelés útján. így például, ha 2-propoxi-5-izopropilidén-7-hidroxi-9-n-pentil-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-benzoxocint körülbelül mólegyenértéknyi vagy feleslegben lévő sztannikloriddal reagáltatunk valamely oldószerben, így benzolban, akkor átrendeződés útján dl-cisz-1 -hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,1 Oa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onhoz jutunk. Ilyen ciszhexahidrodibenzopiranonok, mivel farmakológiailag hatásosak szorongásos és depressziós betegségek kezelésénél, nem annyira hatásosak, mint a transz-izomerek. Ilyen cisz-hexahidrodibenzopiranonok azonban aluminiumhalogeniddel, így alumíniumkloriddal, való kezelése epimerizációhoz vezet és a megfelelő gyógyászati lag hatásosabb transz-hexahidrodibenzopiranonhoz jutunk. Például, ha dl-cisz-l-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont alumíniumkloriddal kezelünk diklórmetánban, epimerizáció lép fel és a megfelelő dl-transz-hexahidrodibenzopiranont kapjuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákon is bemutatjuk a jobb megértés érdekében. I. példa l-metoxi-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l,4-ciklohexadién 33,2 g p-metoxi-a,a-dimetilbenzilalkohol 500 ml etilalkohollal készített oldatát keverés közben 2 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 14,0 g lítiumfém-forgács 800 ml cseppfolyós ammónia és 200 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához. A benzilalkohol-származék oldatának a hozzáadása után a reakcióelegyet további 15 percig keverjük, majd etilalkoholt adunk hozzá és a keletkező oldatot 1000 g jégre öntjük. A keletkező vizes elegyet néhányszor dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, telített, vizes amínóniumszulfátoldattal mossuk és szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és termékként olajat kapunk, amelyet desztillálunk és így 22 g l-metoxi-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-1,4-ciklohexadiénhez jutunk. Fp. 85—90 C'70,3 torr. nmr (CDCI3): 3,55 (s, 3H, metoxi) 1,38 (s, 6H, izopropil) 1. példa 2,7-k!ihidroxi-5-izopropilidén-9-{l, 1 -dimetilheptil)-2,6- -metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-bénzöxocin 1,0 g l-n^töii-^l-íilírö’fi-l-nietiletílj-í^-ciklohexadién 40 ml dítíónóetáiíiíai,' átneíy'í,l$‘ £’5-(l,l-din)etíü»ptiljrezorciitf íartaJjnaz, készített oldatát jeges víi-fürdőben $ iß*$»1ipk ëé'Ëèvérés Kökben § pék alatt cseppenként hozzáadunk 1,5 ml bórtrifluorid-dietiléterátot. A reakcióelegyet ezután 5 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és maradékként olajat kapunk, amelyet n-hexánnal triturálunk és ezt követően szobahőmérsékleten állni hagyunk 12 óra hosszat. Ezalatt az idő alatt az olaj megszilárdul. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és 10 ml metilciklohexánból átkristályosítjuk, ily módon 580 mg 2,7-dihídroxi-5-izopropilidén-9-( 1,1 -dimetilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1 -benzoxocint kapunk. Op. 158—159 C . Analízis C24H,60, képletre Számított: C 77,38; H 9,74% Talált: C 77,33: H 9.55% nmr (CDC1,): 6.2 és 6.4 (két düblet. 2H. aromás) 4,3 (m, 1H, C6—H) 2. példa 2-metoxi-5-izopropilidén-7-hidroxi-9-( 1.1 -dimetilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-benzoxocin 2,02 g l-metoxi-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l,4-ciklohexadién 100ml benzollal, amely 2,36 g 5-(l,l-dimetilheptil)rezorcint tartalmaz, készített oldatát 25 C '-on keverjük és 1 ml bórtrifluorid-dietiléterátot adunk hozzá egy adagban. A reakcióelegyet 5 óra hosszat 25 C -on keverjük és előbb vízzel, utána pedig 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, majd szárítjuk a szerves fázist. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 4,4 g olajat kapunk. Az olajat néhány óráig állni hagyjuk 25 C°-on, amely eközben megszilárdul. Az így képződött szilárd terméket n-hexánnal mossuk és utána ciklohexánból átkristályosítjuk, ily módon 1,55 g 2-metoxi-5-izopropilidén-7-hidroxi-9-(l, 1 -dimetilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l -benzoxocint kapunk. Op. 131—133 C°. Tömegspektrális analízis: molekuláris ion m/e 386-nál. 3. példa 2.7- dihidroxi-5-izopropilidén-9-( 1,1 -dimetilheptil)-2,6- -metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1 -benzoxocin 2,0 g l-metoxi-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l,4-ciklohexadién 80 ml kereskedelmi diklórmetánnal készített oldatát és 2.36 g 5-(l,l-dimetilhepteil)-rezorcint jég-víz-fürdő ben 5 C°-ra hűtünk és keverés közben hozzáadunk 3,4 g cinkkloridot egy adagban. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 0 C és 5 C közötti hőmérsékleten keverjük, utána vízzel és híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és termékként olajat kapunk. Az olaj szobahőmérsékleten megszilárdul állás közben, amelyet nhexánnal triturálunk és így 1,8 g 2,7-dihidroxi-5-izopropilidén-9-( 1,1 -dimetilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1-benzoxocint kapunk. Op. 153—155 C\ 4. példa 2.7- dihidroxi-5-izopropilidén-9-( 1,1 -dimetilheptil)-2,6- -metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1 -benzoxocin 4,7 g 5-{l, 1 -dimetilheptiljrezorcint és 4,0 g 1-metoxi-4-(l -hidroxi-1 -metiletil)-1,4-ciklohexadiént feloldunk 100 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
