177307. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6a,10a-cisz- hexahidro-dibenzopiramonok előállítására
3 177307 4 szonyított orientációjára utal. A „6a,10a-cisz” nevű vegyüld ekben a 6a és 10a helyzetben lévő hidrogénatomok a molekulasík ugyanazon oldalán helyezkednek el. Belátható, hogy a ..6a.l0a-cisz” megjelölés lecaláhb 2 izomert foglal magában, nevezetesen mind a 6a hidrogénatom mind pedig a 10a hidrogénatom lehet a molekulasík fölött, ebben az esetben abszolút konfigurációjuk 6aß és 10aß. Hasonlóképpen, mind a 6a mind pedig a 10a helyzetben lévő hidrogénatom elhelyezkedhet a molekula síkja alatt, ebben az esetben 6aK é*. lrta-y-val jelöljük A 6a-hidrogénatom és 10a-hidrogénatom abszolút konfigurációját a továbbiakban nem jelöljük, annál K inkább, mivel ismeretes, hogy' a „6a,10a-cisz” megjelölés a fenti általános képletű vegyületek tükörképi izomerjeit kiilön-külön. valamint azok keverékeit is magában foglalja. Például a találmány szerint készített 6a.l0a-eisz vegyület magában foglalja a óaxlOa'y-izomert, valamint a 6aß.l0aß-i/omert. vagy az említett tükörképizomerek keverékét. A tükörképizomerek ilyen keverékét általában dl-keveréknek nevezik. és a találmányban leírt eljárás szokásos terméke. A találmány szerinti eljárással előállított termék lényegében túlnyomórészt az l-hidroxi-3-szubsztituált-6.6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-onnak a dl-6a,10a-cisz-izomerje, bár kismennyiségű. 1—5 súly ü(„ dl-6a,10a-transz-izomer is megfigyelhető általában. A keverék megtisztítása a transz izomertől szükségtelen. mivel a főtermék, a dl-cisz-hexahidro-dibenzo-piranon alumínium-halogenides kezeléssel tiszta dl-transz izomerré változik, amint azt részletesen leírjuk az alábbiakban. A találmány szerinti eljárásnál a 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-3-ciklohexén-l-on ketálja reagál egy 5-szubsztituált rezorcin vegyülettel megfelelő katalizátor jelenlétében és szerve*- oldószerben. Az eljárásban alkalmazott ciklohexanon- és rezorcin-származékok általában körülbelül ekvimoláris mennyiségűek. de szükség esetén bármelyik reagens alkalmazható feleslegben. A rezorcin 5- helyzetében lévő szubsztituens. és az I általános képletű termék 3- helyzetében lévő szubsztituens ugyanaz a csoport, melyet a fenti vegyietekben R-rel jelölünk. Ennek megfelelően R 5—10 szénatomszámú alkilcsoport, így például 1.1 -dimetil-pentil-. n-pentil-, izohexil-, n-hexik 1-metilhexil-. l-etil-2-metilhexik 1,2-dimetil-heptil-. n-oktil-. 1.2.3-trimetíl-heptil-. 1-metil-noníl-. ndecil-, 1,1-dimetil-oktiI-, vagy 1-etil-metil-hexil-csoport. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható 5-s/ubsztituált rezorcinok például a következők lehetnek : 5-n-pentil-rezorcin, 5-n-hexil-rezorcin. 5-(l-metil-2-etil-hexil)-rezorcin. 5-0.1-dimetiI-oktil)rezorcin. 5-( 1.2-dimetil-butillrezorcín. A fenti rezorcinok előállítását Adams és munkatársai a J. Am. Chem. Soc. 70, 664 (1948). c. folyóiratban tették közzé. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű d l-6a.l0a-cis7-dibenzo[b.d]piranonok például a következők : dl-6a.l0a-cisz-l-hidroxi-3-n-pentil-6.6-dimetil-6,6a,7.8,10.10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, d 1 -6a. 10a-cisz-1 -hidroxi-3-( 1,2-dimetil-heptil)-6.6-dimetil-6.6a.7.8.10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]-pirán-9-on. Az eljárást megfelelő katalizátor jelenlétében végezzük, mely lehet bórtrifluorid. bórtribromid és ónklorid. A különösen előnyös katalizátor a bórtrifluorid, mely a kereskedelemben dietiléterát-komplexként kapható, valamint az ónklorid. Az eljárásban használt katalizátor mennyisége az ekvimoláris mennyiségtől 1—6 mólnyi feleslegig terjed, a pontos mennyiség használata azonban nem kritikus. Az eljárásban leginkább alkalmazott katalizátormennyiség a 2—4 mólos fölösleg. Az eljárást szerves oldószerekben végezzük, ilyen oldószerek a halogénezett szénhidrogének, például a diklórmetán. kloroform, 1,1-diklór-etán, 1,2-diklór-etán, 1,2- -dibróm-etán. l-bróm-2-klór-etán, 1-bróm-propán. 1.1- -dibróm-etán. 2-klór-propán. l-jód-propán,l-bróm-2-klór-etán, brómbenzol, és 1,2-diklór-benzol; az aromás oldószerek, például a benzol, a klórbenzol, nitrobenzol. toluol és xilol ; továbbá az éterek, mint például a dietil-éter, metil-etil-éter, dimetil-éter és diizopropil-éter. Előnyös oldószer a diklórmetán, az 1,1-diklór-etán, az 1,2- -dibróm-etán. az 1,2-diklór-etán, az 1-klór-propán, a 2- -bróm-propán. a klór-benzol, a benzol, a xilol. toluol, a dietiléler és a metil-etil-éter. A reakcióelegyhez adhatunk bizonyos mennyiségű vizet is. Mennyisége, ha szükséges, a keletkező termék egy móljára számított egy mól lehet. Kisebb, vagy nagyobb menynyiségű víz is alkalmazható, például 0,1—5 mól a termék egy móljára számítva. A találmány szerinti eljárást általában —20 és 100 C" közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki, leginkább —10 és 40 C között, főleg —10 C és szobahőmérséklet közötti tartományban. A ciklohexenon-ketál és az 5-szubsztituált rezorcin közötti reakció lényegében teljesen végbemegy 0,5— 8 óra alatt ; azonban a hosszabb reakcióidő sem káros a reakciótermékre, és ha szükséges, alkalmazható. A reakció végbemenetele után a terméket, a dl-6a, 10a-císz-1 -hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont könnyen elválaszthatjuk a reakcióelegytől egyszerű vizes mosással, vagy ha szükséges egymás után történő híg vizes lúgos és híg vizes savas mosással, aztán pedig a reakció oldószert a kimosott reakcióelegyből például csökkentett nyomáson történő bepárlással távolíthatjuk el. A dl-6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo-piranon általában további tisztítást nem igényel. A III általános képletű 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-on ketáljai új vegyületek. Ezek a vegyületek általában egy metil-Grignard reagens, például a metilmagnézium-bromid és a 4-metoxi-karbonil-3-cjklohexén-1-on megfelelő ketáljának a reakciójával állíthatók elő. A 4-metoxi-karbonil-3-ciklohexén-l-on ketáljait a Danishefsky eljárással állítjuk elő, a J. Am. Chem. Soc. 96,7807 (1974) és a J. Org. Chem. 40-, 538 (1975) cikkei szerint. Például az l-metoxi-3-trimetil-sziloxi-l,3-butadién és metil-akrilát reakciójából 3-metoxi-4-metoxi-karbonil-l-trimetil-sziloxi-1 -ciklohexén keletkezik. Ez utóbbi vegyület reakciója glikolokkal, például 1,2- -etán-diollal, 1,3-propán-diollal, 2,2-dimetil-l,3-propán-diollal, 2-metil-2-etil-l,3-propán-diollal, vagy 2,2-dietil-1,3-propán-diollal, sav, például para-toluol-szulfonsav jelenlétében metanol-kilépést, a trimetil-szilil csoport hidrolízisét és egyidejű ketalizációt eredményez, és a IV általános képletű 4-metoxi-karbonil-3-ciklohexén-l-on megfelelő ketálja keletkezik. A ketál metil-magnézium-bromiddal történő reakciója dietiléter jelenlétében 0—25 C° közötti hőmérsékleten a megfelelő tercier alkoholt eredményezi, azaz a III általános képletű 441-hidroH-bríö?t*l-£tjl)-3-ciklohexén-l-on ketápí-A *Pmetoxi-karbonál-3-cíklQhexén-l-on 2^-dim«W,3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
