177307. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6a,10a-cisz- hexahidro-dibenzopiramonok előállítására
5 177307 6-propán-diol ketáljának metil-magnéziumbromidos reakciójakor oldószerben, például dietiléterben, 2 óra alatt, a reakcióelegy vizes ammónium-kloridos mosása, és az oldószer eltávolítása után, a megfelelő tercier alkohol keletkezik. azaz a III általános képletű 4-( 1-hidroxi-1-metil-etill-3-ciklohexén-l-on 2,2-dimetil-1.3-propán-diol ketálja; a képletben n = 1, R' és R" jelentése metilcsoport. Ezek a vegyületek általában nem igényelnek további tisztítást, de ha szükséges, normál körülmények között desztillálhatok, vagy kromatografálhatók. Amint már említettük, az I általános képletű dl-6a, 10a-cisz-1 -hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on vegyületek gyógyszerészetileg aktívak, és szorongás, valamint depresszióellenes gyógyszerek készítésére használhatók. Például a dl-6a, 1 Oa-cisz-1 -hidroxi-3-( 1.1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a, 7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on reagál diklórmetánban az alumínium kloriddal, és teljes izomerizációval a megfelelő dl-6a,10a-transz származék, azaz a dl-6a,10a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on keletkezik. Ez utóbbi vegyület különösen alkalmas szorongásban, vagy depresszióban szenvedők gyógyítására 0,1—100 mg-os napi adagolással. A találmány szerinti eljárás tökéletesebb bemutatására a következő példákat adjuk. 1. példa a,a-dimetil-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-én-8-metanol; a 4- -( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-3-ciklohexén-1 -on etilénketálja 100 ml toluolban oldott 11,0 g 4-metoxi-karbonil-3-ciklohexén-l-on etilén-ketál oldatot 30 percen keresztül csepegtettünk 110 millimól metil-magnézium-bromid dietiléteres oldatához keverés közben. A reakcióelegyet körülbelül 15 C°-on két óra hosszat kevertük, majd 5 C -ra lehűtöttük, és hozzáadtunk 1,3 mólos ammónium-kloridos vizes oldatból 100 ml-t. A szerves fázist elválasztottuk, mostuk vízzel, szárítottuk, csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítottuk az oldószert, így 6,6 g 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-on etilén-ketált nyertünk. Elemzés: C,(II, fi, képletre számítva Elméleti: C, 66,64; H. 9.15; 0. 24.21, Talált: C. 66.68: H. 9.05: 0. 24.30. nmr (CDC1,): 6 1.3 [s, 6H, C(CH,)J Ő 2.6 (s, 1H, OH) 2. példa a,a,3,3-tetrametil-l,5-dioxaspiro[5,5]-undec-5-én-9-metanol; a 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-on 2,2- -dimetil-l,3-propandipl ketálja A reakció az 1. példa szerint történik, kivéve a hőmérséklet, ami 25 C°, kihozatal 80 g 4-(l-hidroxi-I-metil-etil)-3-qklohexén-1 -on 2,2-dimetil-l,3-propándiol-ketál. Olvadáspont 110 C°. Elemzés: Ct<ri-.4Öj képletre számítva. " Elméleti: C, 69.96; H,10.07jÖ, 19.97, Talált: C, 70.17; H, 10.U'l’í), 20.07. nmj (CDClj) : 5 1.3 [s, 6H, Ő(CH,),--OH] 5 1.0 [2s, 3H ebenként, C—C(CH,)2—C] 3. példa d 1 -6a, 1 Oa-cisz-1 -hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on 2,30 g 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-on etilén-ketál és 2,12 g 5-(l,l-dimetil-heptil)rezorcin oldatát 50 ml kereskedelmi minőségű diklór-metánban kevertük, majd jég-aceton fürdőben —10 C°-ra lehűtöttük. A hideg kevert reakcióelegyhez cseppenként 3,6 ml ónkloridot adtunk öt percen keresztül. Az ónklorid adagolása közben a hőmérséklet —10 Cc-ról 0 C°-ra emelkedett. Miután az ónkloridot teljes egészében az oldathoz csepegtettük, az elegyet négy óra hosszat kevertük, miközben a hőmérsékletet 0 és 5 C° között tartottuk. Utána a reakcióelegyet körülbelül 25 C°-ra melegítettük fel, és további két óra hoszszat kevertük. Utána a reakcióelegyet vízzel és IN nátriumhidroxid oldattal mostuk, majd szárítottuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása szilárd maradékot eredményezett, melyet azután 20 ml n-hexánból átkristályosítottunk. Kihozatal 2,66 g 89% tisztaságú d 1 -6a, 1 Oa-cisz-1 -hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimet il-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo-[b,d]pirán-9-on. Olvadáspont 160-162 C°. 4. példa d 1 -6a, 1 Oa-cisz-1 -hidroxi-3-(l, 1 -dimetil-heptil)-6.6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on 840 mg 4-(l -hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l -on 2,2- -dimetil-l,3-propándiol-ketált és 750 mg 5-(l,l-dimetil-heptil)-rezorcint feloldottunk 40 ml kereskedelmi minőségű diklór-metánban, az oldatot kevertük és lehűtöttük —10 C°-ra, miközben 0,82 ml ónkloridot adtunk hozzá egy adagban. A reakcióelegyet ezután 0—5 Cn közötti hőmérsékletre melegítettük fel, és négy óra hosszat kevertük, ezután 25 C'-ra felmelegítve további három óra hosszat kevertük. A reakcióelegyet vízzel, és IN nátriumhidroxiddal mostuk, és szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítottuk. Kihozatal 830 mg dl-6a, 1 Oa-cisz-1 -hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on. Az így kapott terméket 10 ml n-hexánból átkristályosítottuk. Olvadáspont 159—161 C°. 5. példa dl -6a, 10a-cisz-l -hidroxi-3-n-pentil-ó,6-dimetil-6,6a, 7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on 50 ml diklór-metánban feloldottunk 1,8 g 5-n-pentil-rezorcint és 2,4 g 4-(l -hidroxi-1 -metil-etil)-3-ciklohexén-1-on etilén ketált, és lehűtöttük —10 C°-ra, és keverés közben az elegyhe? cseppenként 15 percen keresztül 1.8 ml ónkloridot csepegtettünk. Az ónklorid adagolása közben a reakcióelegy hőmérséklete —4 C -ra emelkedett. Ezután a reakcióelegyet 0—5 Cc-ra melegítettük, és hat órán át kevertük. A reakcióelegyet vízzel többször mostuk, szárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítottuk. és megkaptuk a maradékot olaj formában. Az így keletkezett olajat 2 ml izopropil-alkoholt tartalmazó 5 ml metil-ciklohexánból átkristályosítottuk. A kapott termék 500 mg dl-6a,10a-cisz-l-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on. Olvadáspont 152—154 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
