177287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinil-aminoalkiléter-származékok előállítására
5 177287 6 Az I általános képletű új vegyületeket és piridin-N-oxidjaikat, valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat a következő eljárásokkal állíthatjuk elő. a) Egy II általános képletű piridinolt — ebben a képletben R', R2, R1 és R4 a fenti jelentésűek — (a megfelelően szubsztituált piridingyűrűt a továbbiakban az egyszerűség kedvéért P-vel jelöljük) vagy N-oxidját egy XVII általános képletű alkilezőszerrel — ebben a képletben X reakcióképes, észterezett hidroxilcsoportot jelent, és A, R5 és R6 a fenti jelentésűek — célszerűen oldószerben és célszerűen bázis jelenlétében reagáltatjuk. Az X jelű reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport elsősorban erős szervetlen vagy szerves savval, előnyösen hidrogénhalogeniddel, például hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, kénsavval vagy erős szerves szulfonsavval, például benzolszulfonsavval, metánszulfonsavval vagy 4-toluolszulfonsavval észterezett hidroxilcsoport lehet. Előnyös, ha X klór-, bróm- vagy jódatom. A reakciót célszerűen egyenértéknyi vagy fölösleges mennyiségű bázis, mint savmegkötőszer, például alkálifémhidroxid, -karbonát vagy kevés szénatomos egyértékű alkohollal alkotott alkoholát jelenlétében végezzük, előnyösek a megfelelő nátrium- és káliumvegyületek. Kiindulási vegyületként a II általános képletű vegyület alkálifémsóját, elsősorban nátrium- vagy káliumsóját használhatjuk, és ezek a szabad vegyületből könnyen előállíthatok. A sóképzéshez a fent említett alkálifém-vegyületeket, vagy aprotikus oldószer használata esetén nátrium- vagy káliumamidot vagy -hidridet használhatunk. A reakciót célszerűen oldószerben 0 és 150 'C, előnyösen 20 és 100 C között végezzük. Oldószerként I—4 szénatomos alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, kevés szénatomos alifás ketonokat, elsősorban acetont, benzolszénhidrogéneket, például benzolt vagy alkil- vagy halogénbenzolokat, amilyen a klórbenzol vagy toluol, alifás vagy ciklusos étereket, például dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot használhatunk. Ha az oldószer éter, akkor segédoldószerként célszerűen hexametilfoszforsav-triamidot használhatunk. Az eljárás egyik előnyös végrehajtási módja szerint, különösen akkor, ha a piridinolban nincsenek könnyen elszappanosítható funkciós csoportok, kétfázisú oldószerelegyeket, elsősorban víz és klórozott szénhidrogén, például diklórmetán elegyét vagy benzolszénhidrogén és víz elegyét, például benzolt vagy toluolt használunk és a fázistranszfer katalízis ismert módszerét [M. Makosza, Pure and Applied Chemistry, 1975. 43. szám, 439] alkalmazzuk. Az előnyös bázisok báziskeverékek legalább egyenértéknyi mennyiségű alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid és kvatemer ammóniumbázis vagy foszfóniumbázis keverékéből, amelyet a II általános képletű vegyületre számítva katalitikus mennyiségben, azaz 1—10 mól%-ban sója alakjában, például trietilbenzil-ammóniumklorid, tetrabutilammónium-hidrogénszulfát. tributil-hexadecil-foszfóniumbromid alakban alkalmazunk. b) Egy II általános képletű piridinolt — ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek — vagy piridin-N-oxidját egy X—A—Y általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X és Y reakcióképes, észterezett hidroxilcsoportot, elsősorban klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek, és A fenti jelentésű — célszerűen oldószerben és bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott III általános képletű vegyületet — ebben a képletben A és Y a fentijelentésűek, és P az a) eljárásváltozatnál megadott rövidítés -egy R5—NH—R6 általános képletű aminnal — ebben a képletben R5 és R" a fentijelentésűek ~ reagáltatjuk. Alii általános képletű közbülső termék előállításának műveleti körülményei, az alkalmazott oldószerek, savmcgkötőszerek és reakcióhőmérséklet megegyeznek az a) eljárásvaltozatnál megadottakkal, beleértve a fázistrans/fer módszerét is. A melléktermékek, különösen 2 mól 11 általános képletű vegyülettel lejátszódó éterezés elkerülésére előnyösen az X—A—Y általános képletű vegyületet legalább kétszeres moláris feleslegben vagy oldószerként használjuk, vagy olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben célszerűen X és Y különbözőek, és igy kihasználjuk eltérő reakcióképességüket, amint ez bróm és klór esetében jelentkezik. A III általános képletű közbülső terméket elkülöníthetjük és ezután reagáltathatjuk az IC- NH -R" általános képletű aminnal vagy az első reakciólépésben kapott reakciókeverékben közvetlenül reagáltatjuk az aminnal, de a reagálatlan alkilezőszert célszerűen előzőleg eltávolítjuk. A reakciót az a) eljárásváltozatnál megadott módon, célszerűen oldószer és bázis jelenlétében végezzük. Bázisként az R5—NH—R6 általános képletű amin feleslegét is használhatjuk, és ez egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. A reakciót magasabb hőmérsékleten, általában 60 és 120 ' C között, légköri nyomáson vagy adott esetben zárt térben nagyobb nyomáson, különösen, ha illékony amint használunk, hajtjuk végre. c) Az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A 2-hidroxi-trimetilén-csoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, azaz az V általános képletű piridinil-3-amino-2-hidroxi-propiléterek — ebben a képletben P az a) eljárásváltozatnál megadott jelentésű, és R5 és R" a fentijelentésűek — a piridin-N-oxidjaik előállításának egyik célszerű módszere szerint egy IV általános képletű glicidétert — ebben a képletben P a fenti jelentésű — egy R5—NH—R6 általános képletű aminnal célszerűen oldószerben 0 és 120 °C között reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben piridin-N-oxidjává alakítjuk. A IV általános képletű glicidéter például egy II általános képletű piridinolból és epiklórhidrinből állítható elő. A reakciót előnyösen bázis, például alkálifémkarbonát jelenlétében és poláris oldószerben végezzük. A II általános képletű piridinolból alkálifémkarbonáttal, alkálifémalkoholáttal, nátriumamiddal vagy nátriumhidriddel előállított alkálifémsó is használható kiindulási vegyületként. A kapott IV általános képletű glicidétert elkülöníthetjük, majd az R5—NH—R6 általános képletű aminnal reagáltathatjuk, vagy a kapott reakciókeverékben közvetlenül reagáltatjuk az aminnal. A reakciót célszerűen oldószerben, elsősorban acetonban, acetonitrilben, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban végezzük. Oldószerként adott esetben az amin feleslegét is használhatjuk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 100 C között, légköri nyomáson vagy zárt edényben nyomás alatt végezzük, különösen akkor, ha illékony amint használunk. A reakciókörülményektől és a kiindulási vegyületek tol függően az I általános képletű vegyületeket szabad alakban vagy savaddíciós sóik alakjában kapjuk. A savaddíciós sók bázikus, semleges vagy vegyes sók lehetnek, és adott esetben hidrátjaik alakjában fordulhatnak elő. Az egyes eljárásváltozatokban kapott savaddíciós sók ismert módon bázikus szerekkel, például alkálifémhidroxidokkal vagy ioncserélőkkel szabad bázisokká alakíthatók. A ka5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
