177287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinil-aminoalkiléter-származékok előállítására
7 177287 8 pott szabad bázisok szerveden vagy szerves savakkal sóikká alakíthatók. A piridin-N-oxidok ismert módon állíthatók elő, hacsak kiindulási anyagként nem használtunk II általános képletü piridin-N-oxidot. A sók előállításához elsősorban olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sókat képeznek. Ezek közül például megemlítjük a hidrogénhalogenideket. kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, fumársavat, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonvagy szulfonsavakat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, borostyánkősavat, glikolsavat, tejsavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, aszkorbínsavat, maleinsavat, piroszőlősavat, benzoesavat, antranilsavat, p-hidroxibenzoesavat, szalicilsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, hidroxietánszulfonsavat. etilénszulfonsavat, halogénbenzolszulfonsavat, toluolszulfonsavat, ciklohexilaminszulfonsavat, vagy szulfanilsavat. Továbbá alkalmas savak találhatók a Fortschritte der Arzneimittelforschung, 10. kötet, 224—225. oldal, Birkhäuser Verlag, Basel és Stuttgart (1966) műben. A savaddíciós sóvá való átalakítás adott esetben a kapott vegyület tisztításához szükséges. Például a szabad bázist sóvá alakítjuk, ezt elválasztjuk, adott esetben átkristályosítjuk és ebből a sóból a bázist ismét felszabadítjuk. Erre a célra például pikrátokat, perklorátokat vagy hidrohalogenídeket, elsősorban hidrobromidokat és hidrokloridokat használhatunk. Az új vegyuletek a kiindulási vegyületektől és a műveleti körülményektől függően optikai antipódjaik, racemátjaik vagy diasztereomer keverékeik alakjában állíthatók elő. A kapott diasztereomer keverékeket ismert módon szétválaszthatjuk diasztereomerekké, például kromatografálással és/vagy frakciónál! kristályosítással. A kapott racemátok ismert módon szétválaszthatok optikai antipódjaikká, például a racém vegyűlettel sót alkotó optikailag aktív savval reagáltatva és diasztereomerekké szétválasztva vagy mikroorganizmusokkal vagy optikailag aktív oldószerből átkristályosítással. Különösen alkalmas optikailag aktív savak például a borkősav, almasav, mandulasav vagy kámforszulfonsav D- és L-formái. AII általános képletű kiindulási vegyuletek például úgy állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletű oxazolt — ebben a képletben R1 és R4 a fenti jelentésűek, és R7 hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkoxi- vagy nitrilcsoportot jelent — egy IX általános képletű olefinnel— ebben a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek, és R8 hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alküszulfonil- vagy fenilszulfonil-csoportot jelent — 20 és 200 °C között reagálta tunk azzal a megszorítással, hogy ekkor R7 vagy R8 hidrogénatomot jelent, és ha R7 és Rs is hidrogénatomot jelent, akkor a reakciót dehidratálószer jelenlétében végezzük, majd a kapott vegyületet adott esetben ismert módon piridin-N- oxidjává vagy savaddíciós sójává átalakítjuk. A VIII általános képletű oxazolnak egy IX általános képletü olefinnel való reakciója megfelel az ismert Diels— Alder-reakciónak és az irodalomból ismert módon végezhetjük [Russ. Chem. Rév. 38, 540—546. (1969) vagy Chemiker-Zeitung 100, 105—I'll. (1976)]. A reakció előnyös hőmérséklete 5 és 180 °C között van és a kiindulási vegyuletek mólaránya 1:5—5:1 lehet. A reakciót célszerűen oldószer nélkül végezhetjük, de egyes esetekben a feleslegben lévő reagens oldószerként is szolgálhat. Oldószerként adott esetben szubsztituált aromás vagy alifás szénhidrogének, például nitrobenzol, klórbenzol, díklórbenzol, toluol vagy xilol, alifás vagy ciklusos éterek vagy kevés szénatomos alkoholok, például dietiléter, tetrahidrofurán, 1,2-dietoxietán, etanol, metanol vagy dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid. A reakció befejeződését például vékonyrétegkromatografálással követhetjük és a reakciótermék feldolgozását szokásos módon végezzük. Előnyös VIII és IX általános képletű kiindulási vegyuletek azok, amelyek képletében R7 metoxi-, etoxi-, propoxi-, izobutoxi- vagy nitrilcsoportot és R“ hidrogénatomot jelent, valamint azok, amelyek képletében R? hidrogénatomot és R8 metilszulfonil-, etüszulfonil-, n-butilszulfonilvagy fenilszulfonil-csoportot jelent, és a többi szubsztituens a fent megadott jelentésű. Ha R7 és Rs hidrogénatomot jelent, akkor a reakciót dehidratálószer jelenlétében végezzük. Dehidratálószerként különösen a nitrobenzol vált be. A kapott vegyületeket adott esetben ismert módon piridin-N-oxidjaikká alakítjuk, például az Angew. Chemie 70, 731 (1958) közleményben ismertetett módon. Oxidálószerként hidrogénperoxidot használunk, elsősorban vizes vagy ecetsavas, 10—50 s%-os oldatban vagy szervetlen vagy szerves származékai alakjában. A szerves hidrogénperoxid-származékok például persavak, így perecetsav, peroxitrifluorecetsav, perbenzoesav, m-klórperbenzoesav, ftalomonopersav, vagy alkilhidroperoxidok, így terc-butilhidroperoxid, és szervetlen származékok, például peroxidikénsav. Az N-oxidálást célszerűen oldószerben, például vízben vagy kloroformban, vagy persavak használata esetén a megfelelő savban, vagy az említett oldószerek elegyében. Gyakran előnyös, ha a fenolos hidroxilcsoportok az N- oxidálás előtt könnyen lehasítható védőcsoporttal, célszerűen acetilcsoporttal észterezzük. A kiindulási anyagként használt VIII általános képletű oxazolok ismert vegyületek, vagy az irodalomban ismertetett eljárásokkal könnyen előállíthatok, például a Chem. Rév. 75,389—402 (1975), Adv. Heter. Chem. 17, 99—149. (1974), a 2152367 és 2451725 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírtak szerint. Hasonlóképpen állíthatók elő a IX általános képletű olefinek, és előállításukat például a Synthesis 1971, 563—573, J. Chem. Soc. 1964, 4962—4971, J. Org. Chem. 35, 4220-4221 (1970), 22143989 és 2435 098 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratok ismertetik. A találmány szerint előállított új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Kitűnnek erős antiaritmiás és/vagy helyi érzéstelenítő hatásukkal. A vegyületek elsősorban szívritmus-zavarok kezelésére használhatók. A találmány felöleli az I általános képletü vegyületeket, N-oxidjaikat és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. Az antiaritmiás hatás meghatározásához a vizsgált vegyületeket patkányoknak (Sprague Dawley törzs, 180—240 g-osak) a narkózis előtt 45 perccel perorálisan adtuk be. Az állatokat tiobutabarbitállal (100 mg/kg intraperitoneálisan) narkotizáltuk. Aritmiát kiváltó anyagként aconitínt használtunk, amit a vizsgált anyag beadása után 60 perccel intravénás infúzióban adtunk be (beadási sebesség: 0,005 mg/kg-perc). A kezeletlen állatoknál (n = 30) átlagosan 3,7 + 0,9 perc múlva szívaritmia jelentkezett, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
