177272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amfoter polién antibiotikumok N,N,N- trimetil-származékainak előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 177272 Bejelentés napja: 1977. II. 10. Közzététel napja: 1981. II. 28. (VE—826) Nemzetközi osztályozás: C 07 H 17/08 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1982. X. 31. Feltalálók : Vainstein Viktor Abramovics mérnök, Kulbach Valter Oszvaldovics mérnök, Etyingov Jevgenyij Davidovics mérnök, Naumcsik Grigorij Nyikolajevics mérnök, Leningrad, Szovjetunió Ekzemplárov Oleg Nikolajevics orvos, Mihajlecs Georgij Avkszentijevics orvos, Grinberg Grigorij Jefimovics orvos, Jegorenka Alla Nyikolajevna mezőgazdász, Szabadalmas: Vszeszojuznuj Naucsno-Iszledovatjelskij Technologicseszkij Insztitut Antibiotikov i Fermentov Medicsinszkovo Naznacsenija Leningrád, Szovjetunió Eljárás amfoter polién antibiotikumok N,N,N-trimetil-származékainak előállítására í A találmány tárgya eljárás amfoter polién antibiotikumok új, (I) általános képletű N,N,N-trimetil-származékainak előállítására. Az (I) általános képletben R az amphotericin B, a nystatin vagy a mykoheptin karboxil-csoport nélküli aglikonját jelenti. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással a (II) képletű N,N,N-trimetil-amphotericin B, a (III) képletű N,N,N-trimetil-nystatin és a (IV) képletű N,N,N-trimetil-mykoheptin állítható elő. Az új (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban a gombás megbetegedések gyógykezelésére használhatók fel. Nemcsak a találmány szerint előállított vegyületek, hanem az előállításukra általunk kidolgozott eljárás is új, az irodalom nem ismerteti. A nevezett vegyületek a kvatemer amino-csoporton pozitív és a karboxil-csoporton negatí / töltéssel rendelkező belső komplex sók. Sárga színű por formájában képződnek, amely por dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban és dimetilformamid és ecetsav keverékében oldható. A nevezett vegyületek UV-spektruma megegyezik a kiindulási antibiotikumok UV-spektrumaival, ami a molekulában a konjugált kettős kötések rendszerének változatlanságát bizonyítja. A tisztított N,N,N-trimetil-amphoterizin specifikus abszorpciós exponense 382 nm-nél 1500. Az IR-spektrum egy teljesen ionizált karboxil-csoport jelenlétét mutatja a molekulában. Potenciometriás titrálással kvatemer amino-csoport jelenlétét mutattuk ki. Az amfoter polién antibiotikumok N,N,N-trimetiI-származékai antibiotikus aktivitással rendelkeznek és elnyomják az élesztő- és fonalgombák élettevékenységét. 2 A vegyületek, aktivitásuknak folyékony közegben, in vitro, a sorozat hígítás módszerével történő vizsgálatánál a patogén gombák nagy számával szemben mutattak fungisztatikus hatást a 0,31—12,5 gg/ml koncentráció-tarto- 5 mányban. A nystatin, az amphotericin B és a mykoheptin N,N,N-trimetil-származéka aktivitás-vizsgálatánál kapott eredményeket az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Mikroorganizmus N,N,N-trimetil-amphotericin B N,N,N-trimetil-nystatin N.N.N-trimetil-mykoheptin Candida albicans 0,39 6,25 0.50 Candida tropicalis 1,5 6,30 1,0 Cryptococcus neoformans 3,2 1,57 3,2 Trichophyton gypseum 3,2 12,5 6,3 Trichophyton rubrum 6,3 12,5 Trichophyton granulátum 3,2 6,3 6.3 Fusarium solanii 3,2 6,3 6,3 Az N,N,N-trimetil-amphotericin B és az N,N,N-trimetil-nystatin akut toxicitásának vizsgálatát 18—20 g súlyú 25 fehéregeieken végzett kísérletekkel végeztük. Ezekben a kísérletekben az N,N,N-trimetil-származékok 22—24°„ hatóanyag-tartalmú, vízoldható, polivinilpirrolidonna! képzett komplexeit vizsgáltuk. A preparátumokat desztillált vízben oldottuk, és az állatok farok-vénájába vit 30 tűk be. 177272
