177271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a neamin 6-O és 3'- O- D-glikozil-analógjainak előállítására
11 177271 12 vadáspontot Thomas—Hoover készüléken mértük. Az infravörös abszorpciós spektrumot Perkin—Elmer gyártmányú, Infracord típusú spektrofotométeren regisztráltuk; hordozóanyagként ásványolajat használtunk fel. Az NMR-spektrumokat Varian A—60 spektrofotométeren regisztráltuk. Amennyiben egyebet nem közlünk, a spektrumfelvétel során oldószerként deuteroacetont alkalmaztunk, és az adatokat tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítottuk. A kémiai eltolódás-értékeket a 5-skála szerint adtuk meg (TMS 0,0). Az optikai forgatóképesség-értékeket 25 °C-on, 1%-os oldatok felhasználásával mértük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz szilikagél G-veí bevont, 7,8 cm vagy 27,6 cm méretű „Analtech” lemezeket használtunk fel. Amennyiben egyebet nem közlünk, a kromatográfiás foltokat kénsavas roncsolássaí hívtuk elő. A J—18 oldószer-rendszer az egyensúlyban lévő, 25:25:3:47 térfogatarányú kloroform : metanol : tömény ammóniumhidroxid-oldat:víz keverék felső fázisa. Az oszlopkromatográfiás műveleteket Silica Gel 60 adszorbenssel (gyártja az EM Reagents cég, Elmsford, New York) töltött oszlopon végeztük. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiás úton elemeztük, és a frakciók egyesítését az elemzési eredmények figyelembevételével végeztük. A) példa 2.3,5-Tii-0-acetil-ß-D-ribofuranozil-bromid előállítása [(C) reakcióvázlat] 1,908 g (6 minél) l,2,3,4,-tetra-acetil-ß-D-ribofuran0z szobahőmérsékleten tartott oldatába 2 percig hidrogénbromidot vezetünk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 5 ml toluolban oldjuk, és ezt az oldószert 40 G-os fürdőhőmérsékleten vákuumban lepároljuk. Ezt a műveidet megismételjük. A maradékot szilikagél-vékonyrétegen kromatografáljuk ; eluálószerként 20:1 arányú kloroform:metanol elegyet, előhívószerként pedig kénsavat használunk. Rf = 0,5 értéknél igen erős folt észlelhető, ezen kívül a kromatogramban egy kisebb mozgékonyságú anyag jelenlétére utaló halvány folt és egy, a kromatográfiás front közelében elhelyezkedő, nyomnyi mennyiségű anyag jelenlétére utaló folt jelenik meg. Az 1 ,- 2,3,4-tetra-acetil-ß-D-ribofuranoz Rt-értéke a fenti rendszeren 0,9. A termék NMR-spektrumában = 2,05—2,10 értéknél három szingulett (COCH3), 6,36 értéknél egy szingulett (anomer a H) és 6,7 értéknél egy dublett (anomer ß H) jelenik meg, ami arra utal, hogy a kapott vegyület az lß- és la-bromidok 2:1 arányú keveréke. (Az NMR-spektrumot deuterokloroformban regisztráltuk.) A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciókban. 1. példa 1,2’,3,6’-Tetrakisz-N-(trifluoracetil)-neamin előállítása [(D) reakcióvázlat) 9,66 g (30 mmól) neamin 100 ml acetonitrillel és 22,4 ml ( 160 mmól) trietilaminnal készített szuszpenziójába 15+5 ,JC-on 30 perc alatt 33,5 ml (160 mmól) trifiuorecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároijuk. A maradékot 150 ml etilacetáttal hígítjuk. A kapott oldatot 5%-os, vizes káliumhidrogénkarbonát-oldat és telített, vizes nátriumklorid-oldat 1:1 arányú elegyével többször mossuk, majd szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és a kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk. 15,95 g (75,3%) (2) képletű vegyületet kapunk; op. : 286—288 C (bomlás közben). Az anyalúgból további 1,2 g (5,2%) terméket különíthetünk el; op.: 278—280 C. A termék mintáját etanolból kétszer átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 304—306 C-on olvadó terméket kapunk; (oí)d = +63 (etanolban). Infravörös spektrum sávjai: 3600—3300 (NH/OH), 1700 (C = O), 1560 (amid II), 1220,1180, 1160 (CF/C—O) cm"1. NMR-spektrum sávjai: 5,28 (d, 3, anomer), 3,2—4,2 (vonalcsoport) ppm. A tetrametilszilii-származék tömegspektrumának csúcsértékei: 974 (M--15), 497, 481 m/e. Elemzés a C,0H,,FpN4Ol0 képlet alapján: számított: c": 34.00%, H: 3,14%, N: 7,93%, F: 32,28%; talált: C: 33,76%, H: 3,18%, N: 8,12%, F: 32,25%. 2. példa 5,6-0-Izopropilidén-l,2’,3,6’-tetrakisz-N-(trifluoraeetil)-neamin és 3’,4’,5,6-0-diizopropilidén-l,2’,3,6’-tetrakisz-N-(trifluoracetil)-neamin előállítása [(E) reakcióvázlat] 7,06 g (10 mmól) l,2’,3,6’-tetrakisz-N-(trifluoracetil)-neamin, 30 ml acetonitril, 60 ml dimetoxipropán és 0,25 ml trifluorecetsav clegyét 0,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd az elegyhez keverés közben 12 g Amberlite IRA—45 ioncserélő gyantát (hidroxil-forma; a Rohm and Haas Co. cég terméke) adunk. 10 perc elteltével a reakcióelegy nedves sav-bázis indikátorpapírral vizsgálva semleges reakciót ad. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10:1 arányú kloroform:metanol elegyet használunk. 5,68 g (76,25%) amorf (3) képletű monoketált különítünk el. E vegyúlet ismételt kromatografálása után a következő fizikai jeilemzőkkel rendelkező terméket kapjuk: (a)o= +755 (etanolban); infravörös spektrum sávjai: 3430, 3300, 3100 (NH/OH), 1705 (CO), 1560 (amid II), 1215, 1185, 1160 (CFy'C—O) cm- 1 ; NMR-spektrum sávjai: 5,35 (d, 3, anomer), 3,2—4,7 (vonalcsoport), 1,36 [s, =C(CH3)2] ppm. Elemzés a C,3H26FpN4O10 képlet alapján: számított: C: 37,00%, H: 3,51%, N: 7,51%; talált : C : 36,72%, H : 3,64%, N : 7,58%. A kromatográfiás elválasztás során 1,02 g (12,95%,), az előzőnél kevésbé poláros anyagot is elkülönítünk. Ez a termék a (3a) képletű diketál, amelynek fizikai állandói a következők: tömegspektrum csúcsértékei: 771 (M—CH,), 767 (M—F), 728 [M—(GH3),CO], 717 (M—CF,>, 673 (M—CFjCONHj), 377 és 393 m/e; NMR-spektrum sávjai: 5,48 (d, 3, anomer), 3,2—4,5 (vonalcsoport), 1,4 [s, 2 =C(CH3)2] ppm. 3. példa 5,6-0-Izopropilidén-3’,4’-bisz-0-(p-nitro-benzoil)-l,2V 3,6’-tetrakisz-N-(trifluaracetil)-neamin előállítása [(F) reakcióvázlat] 36,0 g (0,048 mól) (3) képletű ketál 420 ml piridinnel készített oldatához hűtés közben 34,8 g (0,19 mól) p-nitro-benzoilkloridot adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 35 C-nál magasabb ér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
