177261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid-származékok előállítására
11 177261 12 a kiváló ammóniumkloridot leszűrjük és hideg acetonnal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 12,65 g maradékot kapunk. A maradékot 65 ml vízben oldjuk, az oldatot 3,97 g nátriumacetát és 28 ml víz oldatával elegyítjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml acetonnal kezeljük és az oldhatatlan anyagot kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével extraháljuk. Az oldhatatlan nátriumkloridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 46 ml vízben oldjuk, acetonnal elegyítjük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és hideg acetonnal mossuk. 8,70 g N-benzil-4-hidroxi-piperidin-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 84,6%. Op.: 260,5—262 C° (bomlás). A kristályos anyag 1 mól kristályvizet tartalmaz, melyet 75 C'-on vákuumban 5 órán át tartó szárításkor elveszít. A termék súlya 7,92 g-ra csökken (77 %-os kitermelés). c) 2,35 g (10 millimól) N-benzil-4-hidroxi-piperidin-4- -karbonsavat 20 ml víz, 20 ml metanol és 2,0 ml tömény sósav elegyében oldunk és 1 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogén-atmoszférában 23 órán át hirogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük és vizes metanollal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. Világos sárga kristályok alakjában 1,95 g maradékot kapunk. A kapott maradékot 1,25 g (30 millimól) nátriumhidroxid és 15 ml víz oldatában oldjuk, majd szobahőmérsékleten keverés közben 30 perc alatt 2,05 g (12 millimól) benziloxikarbonilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd 0,5 ml 10 %-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet éterrel mossuk és a vizes réteg pH-ját 10 %-os sósavval 2-re állítjuk be. A kapott olajos anyagot éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. 2,53 g N-benziloxikarbonil-4- -hidroxi-piperidin-4-karbonsavat kapunk halványsárga olaj alakjában. Kitermelés 90%. IR:vchC13 (em - i ; 3500—2400, 1730, 1700. max d) 2,49 g (8,92 millimól) N-benziloxikarbonil-4-hidroxi-piperidin-4-karbonsav és 1,02 g (8,92 millimól) N-hidroxi-szukcinimid 40 ml vízmentes etilacetáttal képezett szuszpenziójához 1,83 g (8,92 millimól) diciklohexilkarbodiimid és 5 ml vízmentes etilacetát oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és jégfürdőn lehűtjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és hideg etilacetáttal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. 3,34 g N-hidroxi-szukcmimido-N-benziloxikarbonil-4-hidroxi-piperidin-4-karboxilátot kapunk. A kitermelés kvantitatív. IR: v (cm-1): 3500, 1820, 1790, 1700, 1690. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel az acilezési reakcióban. 2. példa N-hidroxi-szukcinimido-DL-l-benziloxikarbonil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karboxilát előállítása. a) 16,40 g (9,45 millimól) l-benzil-3-pirrolidon [Jaeger E. és Biel J. H, : J. Org. Chem. 30,740—744 (1975)] és 5 ml tetrahidrofurán oldatához 40 ml (343 millimól) 25%-os tetrahidrofuráuos hidrogéncianid-oldatot adunk és a reakcióelegyet 5 órán át állni hagyjuk. Az oldószert és a reaktánsok feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 38,5 ml tömény sósavban oldjuk és az oldatot vízfürdőn 1 órán át melegítjük. Lehűlés után a kiváló ammóniumkloridot leszűrjük és előbb 4 ml hideg tömény sósavval, majd acetonnal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 8 g nátriumacetát és 50 ml víz oldatában oldjuk, majd az elegyet (pH = 5) vákuumban pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldhatatlan nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk és kloroformmal mossuk. A kloroformos fázist 4 g nátriumhidroxid és 50 ml víz oldatával extraháljuk (az elegy pH-ja 9). A vizes fázist kloroformmal egyszer mossuk, 200 ml Amberlite ÍR—120B—n (H+) lassan adszorbeáljuk (áthaladási sebesség 3—4 mp/1 csepp). Az oszlopot 400 ml vízzel mossuk és 700 ml 1 n ammóniumhidroxiddal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot 80 ml vízből átkristályosítjuk. Színtelen tűk alakjában 12.084 g terméket kapunk, op. : 184—189 C° (bomlás). A tűkristályok kristályvizet tartalmaznak, melyet 70 C'-on vákuumban történő 2 napos szárítás után elvesztenek. 10,45 g DL-l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 50,0%. Elemi analízis: CpHl5N03- 1/5H,0 képletre számított C% = 64,10; H% = 6,90; N% = 6,23 talált C% = 64,10; H% = 6,94; N% = 6,25 IR: v NuJo1 (cm-1): 1601 (erős) max b) 885 mg (4,0 millimól) DL-l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsavat 50%-os vizes dioxánban oldunk és 1 ml tömény sósav hozzáadása után 440 mg 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és vizes dioxánnal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonból kristályosítjuk. Színtelen prizmák alakjában 610 mg DL-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 91%, op.: 201—210 C° (bomlás). c) 610 mg (3,6 millimól) DL-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsav-hidroklorid és 10 ml víz oldatához 456 mg (3 ekvivalens) nátriumhidroxid és 750 mg (1,2 ekvivalens) benziloxikarbonilklorid 6 ml vízzel képezett oldatát adjuk szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet 2 órán át keveqük, majd a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 11-re állítjuk be, éterrel kétszer mossuk, 10%-os sósavval pH = 2-re savanyítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (800 mg) éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott kristályokat (op. : 117—133 C j éter és metilénklorid elegyéből átkristályosítjuk. 595 mg DL-l-benziloxikarbonil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsavat kapunk. Op. : 1'42—144 C . Kitermelés: 61,6%. Elemi analízis: C^H^NO, képletre számított C% = 58,86 ; H% = 5,70 ; N% = 5,28 talált C% = 58,96; H%==5,76; N% = 5,16 IR; r (cm -1) : 3230, 1750, 1680. max d) 266 mg (1,0 millimól) DL-l-benziloxikarbonil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonsavat 30 ml etilacetátban melegítés közben oldunk, majd 115 mg (1,0 millimól) porított N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 * 60 65 6
