177261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid-származékok előállítására
9 177261 10 III. táblázat 'TOB-származék, :TOB, !KM-A-származék és 4KM-A minimális gátlási koncentrációja (MGK) pg/ml Baktérium TOB szárm. TOB KM-A szarm. KM-A Staphylococcus aureus 80285 0.39 0.78 12.5 100 Escherichia coli TB-705 3.13 6.25 25 >100 Escherichia coli W-677/JR 214* 0.78 100 6.25 > 100 Klebsiella pneumoniae Kl-38 0.78 1.56 3.13 >100 Enterobacter cloacae CI-83 0.78 0.78 3.13 >100 Serratia marcescens MA-26* 12.5 50 6.25 >100 Citrobacter freundii Ct-31 0.78 3.13 3.13 >100 Proteus mirabilis TB-617 1.56 12.5 6.25 >100 Proteus vulgaris TB 162* 1.56 6.25 3.13 >100 Proteus rettgeri Ret 33 0.78 1.56 1.56 >100 Pseudomonas aeruginosa PP-6* 3.13 > 100 12.5 >100 Pseudomonas aeruginosa TB-151* 3.13 100 6.25 >100 Megjegyzések : 1. TOB-származék = l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin. 2. TOB = tobramicin. 3. KM-A-származék = l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin A. 4. KM-A = kanamicin-A. * tobramicin-rezisztens mikroorganizmus. át, polietilénglikol, kakaóolaj, magnéziumszulfát), emulgeálószereket (pl. lecitin, nátriummonooleát, akác gumi), szuszpendálószereket (pl. szorbit, metilcellulóz, glükóz, cukorszirup, zselatin, hidroxietilcellulóz, karboximetilcellulóz, aluminiumsztearát-gél, hidrogénezett zsírok), oldószereket (pl. víz, földimogyoróolaj, szezámolaj, metiloleát), tartósító szereket (pl. metil- vagy etil-p-hidroxi-benzoát, aszkorbinsav), ehető színezőanyagokat, aroma anyagokat, oldásközvetítő adalékanyagokat, puffereket, stabilizálószereket, diszpergálószereket, nedvesítőszereket, antioxidánsokat, stb., továbbá az (1) általános képletű vegyületek hatását károsan nem befolyásoló, a gyógyszergyártásban használatos más adalékokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és különösen szulfátjaik vízben jól oldódnak és ezért intravénás, intramuszkuláris vagy szubkutáns injekció alakjában szokásos módon alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagot injekciós célokra alkalmas vizes vagy olajos oldószerben oldjuk és az oldatot ampullákba töltjük. Hosszú időn át tárolható injekciós készítményeket oly módon állítunk elő, hogy kristályos, poralakú, mikrokristályos vagy líofilizált (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó porampullát készítünk, melynek tartalmát közvetlenül felhasználás előtt a megfelelő oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. A készítmény tartósítószert is tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyületeket helyi vagy szemészeti felhasználás esetén kúp vagy kenőcs alakjában, míg helyi alkalmazás esetén porkeverék alakjában formulázhatjuk a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel. A külsődleges alkalmazásra szolgáló készítmények hatóanyagíartalma 0,01—99 %. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket oly módon alkalmazzuk a humánvagy állatgyógyászatban baktériumos eredetű’ fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, hogy a betegnek ill. az állatnak egy vagy több részletben injekció formájában 0,01—5 g/kg napi dózisban, orális adagolás esetén 0,01—10 g/kg napi dózisban, míg helyi alkalmazás esetén 0,01 10 g napi dózisban 3—-12 órás időközökben beadjuk. 30 Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket különböző baktériumok által előidézett betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk (pl. staphylodermia, anthropozoonosis, cystitis, pyelitis, pneumonia, pneumonitis, bronchitis, empyematic 35 nasopharyngitis, tonsillitis, rhinitis, dermatitis, pustulosis, tályog, seb és lágyszöveti fertőzések, fulfertőzések. osteomyelitis, septicemia, enteritis, húgyúti fertőzések és pyelonephritis). Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen pl. por- 40 keverék, száraz szirup, tabletta, pirula, granula, kapszula, drazsé, kúp, injekció, kenőcs, diszperzió, inhalálószer, szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixir alakjában formulázhatjuk. A készítményeket pl. tabletta, pirula, injekció, ampulla, porampulla, granula vagy por alakjában 45 formulázhatjuk és csomagolhatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 50 N-hidroxi-szukcinimido-N-benziloxikarbonil-4-hidroxipiperidin-4-karboxílát előállítása. a) 10,0 g (53 millimól) N-benzii-piperidon és 14 ml vízmentes tetrahídrofurán oldatához 23 ml (3.6 ekvivalens) 55 25 súly %-os tetrahidrofurános hidrogéncianid-oldatot adunk szobahőmérsékleten (a továbbiakban is ezt az adagolást alkalmazzuk), majd a reakcíóelegyel 1 órán át állni * hagyjuk. Az oldószert és a visszamaradó reaktánsokat vákuumban eltávolítjuk. Színtelen kristályok alakjában 00 11,50 g N-benzil-piperidon-ciánhidrint kapunk. Op.: 79- 95 C . b) 9,477 g (43,9 millimól) nyers N-benzil-piperidon-ciánhidrin és 18,4 ml (5 ekvivalens) tömény sósav elegyét vízfürdőn 1 órán át melegítjük. A reakció folyamán kristá-65 lyos ammóniumklorid válik ki. A reakcíóelegyet lehűtjük, 5
