177261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid-származékok előállítására
7 177261 8 karbonilkloriddal hozzuk reakcióba, majd az ily módon kapott N -benziloxikarbonil-4-hidroxi-piperidin-karbonsavat N-hidroxi-szukcinimiddel észterezzük. Az N-hidroxi-szukcinimid-N-benziloxikarbonil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karboxilát előállítása a fenti eljárással analóg módon történik. Az (1) általános képletű vegyületeket tehát oly módon állítjuk elő, hogy az 1-amino-csoporton kívül jelenlevő funkcionális csoportok megvédése után a (II) általános képletű aminoglikozidot - melyben az 1-amino-csoporton kívül jelenlevő egyéb funkcionális csoportok előnyösen védve vannak - megfelelő oldószerben egy fentemlített acilezőszerrel reagáltatunk. Az acilezőszert ekvimolárís menynyiségben vagy feleslegben alkalmazhatjuk (előnyösen kb. 1.0 2,0 mól mennyiségben 1 mól aminoglikozidra számítva). A reakciót 0—35 C -on, előnyösen 20—25 C°-on végezhetjük el. Oldószerként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, etilénglikolt), étereket (pl. dietilétert. 1,2-dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt, dioxánt), ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont ), dimetilformamidot, dimetilacetamidot, piridint, vizet stb. vagy két vagy több fenti oldószer elegyét alkalmazhatjuk. Az acilezés befejezése után a jelenlevő védő-csoportot 5 szokásos módszerekkel (pl. savas kezeléssel vagy katalitikus hidrogénezéssel) távolítjuk el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható aminoglikozid-antibiotikum származékok kiváló antimikróbás tu- 10 lajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek a megfelelő acilezetlen aminoglikozidnál néhányszor, sőt néhány tízszer hatásosabbak több Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szemben. AII. táblázatban az l-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil)-tobramiein, tobramicin, gentami- 15 cin, sisomicin és kanamicin A minimális gátlási koncentrációját (MGK, gg/ml) tüntetjük fel, míg a III; táblázatban az l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin, tobramicin, l-N-(3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamiein A és a kanamicin A minimális gátlási koncentrációját 20 (MGK, gg/ml) adjuk meg. II. táblázat 'TOB-származék, TOB, 'GM, 4SSM és 'KM-A minimális gátlási koncentrációja (MGK) pg/ml Baktérium TOB szaim TOB GM SSM KM-A Pseudomonas aeruginosa FP-6* 6.25 50 > 200 200 200 Pseudomonas aeruginosa TB-121* 12.5 100 100 200 >200 Pseudomonas aeruginosa TB-151* 6.25 100 100 >200 >200 Staphylococcus aureus ATCC 25923 1.56 1.56 0.78 1.56 6.25 Escherichia coli W-677/JR 762* 6.25 100 100 50 >200 Escherichia coli W-677/JR 214* 1.56 50 100 25 >200 Klebsiella pneumoniae Kl-38 1.56 3.13 0.78 0.39 >200 Proteus mirabilis TB-617 6.25 12.5 25 12.5 >200 Proteus vulgaris TB-162* 6.25 12.5 6.25 12.5 >200 Megjegyzések: 1. A TOB-származékok az I-N-(4-hidroxi-piperidin-4-karbonil(-tobramicin. 2. TOB = tobramicin; 3. GM = gentamicin; 4. SSM = sisomicin; 5. KM-A = kanamicin A; * tobramicin-rezisztens mikroorganizmus AII. és III. táblázat adatai igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző Gram-pozitív és Gramnegativ mikroorganizmus specieseken értékes antimikrobás hatást fejtenek ki és ezért a humán- és állatgyógyászatban alkalmazhatók. E vegyületeket Gram-pozitív baktériumok (pl. Staphylococcus aureus. Bacillus anthracis) és Gram-negativ baktériumok (pl. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris. Pseudomonas aeruginosa) által okozott fertőzések megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képlett! vegyületeket élő mikroorganizmusok romlandó árukban. élelmiszerekben vagy egészségügyi anyagokban való növekedésének gátlására is alkalmazhatjuk fertőtlenítőszerként. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények 0,01—99 % (I) általános képletű vegyületet és gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. E célra szilárd hordozóanyagokat vagy az (I) általános képletű hatóanyag oldására, diszper- 50 gálására vagy szuszpendálására képes folyékony hígítóanyagokat alkalmazhatunk. A szilárd készítményeket pl tabletta, porkeverék, száraz szirup, pirula, granula. kapszula. drazsé, pasztilla, kúp stb., míg a folyékony készítményeket injekció, kenőcs, diszperzió, belélegeztetésre al- 55 kalmas készítmény, szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup és elixir stb. alakjában formuiázhatjuk. A készítmények hígitóanyagokat (pl. keményítő, szaccharóz, laktóz, kalciumkarbonát, kaolin stb.), töltőanyagokat (pl. laktóz, cukor, só, glicin, keményítő, kalciumkarbonát, kalciumfoszfát. 60 kaolin, bentonit. talkum, szerbit stb.), kötőanyagokat (plkeményítő, akácfagumi, zselatin, glükóz, nátriumalgináL tragant, karboximetilcellulóz, szerbit, polivínilpirrolidon). szétesést elősegítő anyagokat (pl. keményítő, agar, karbonátok, nátriumlaurilszulfát), síkositó anyagokat (pl. szteaf>5 rínsav, talkum, paraffin, bórsav, kovasav, nátriumbenzo-4
