177261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid-származékok előállítására

5

177261

6

27. l-N-(l-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin B;

28. 1 -N-( 1 -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin C ;

29. 1 -N-( 1 -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-didezoxi-kanamicin B;

30. 1 -N-( 1 -metiI-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin C| ;

31. 1 -N-( 1 -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin C, ;

32. 1 -N-(l -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin Chl:

33. l-N~(l-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin B;

34. l-N-(L-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 4 faktor;

35. l-N-(l-metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 5’ faktor;

36. 1 -N-(l -metil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-sisomicin;

37. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin;

38. 1 -N-(l -izopropiI-3-hidroxi-pirrolidín-3-karbonil)-kanamicin A;

39. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin B;

40. 1 -N-(l -izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin C;

41. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-didezoxi-kanamicin B;

42. 1 -N-(l -izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin C, ;

43. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin C,;

44. l-N-(l-izopropíl-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin Chl;

45. l-N-(l-izopropil-3-hídroxi-pirroIidin-3-karboniI)-gentamicin B ;

46. l-N-(l-izopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karboníl)-nebramícin 4 faktor;

47. 1-N-(1 -izopropil-3-hidroxi-pirrolidm-3-karbonil)-nebramicin 5’ faktor;

48. l-N-(lrizopropil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-sisomieín;

49. l-N-(l-benzil-3-hidroxi-pírrolidin-3-karbonil)-■tobramicin;

50. 1 -N-( 1 -benzil-3-hidroxi-pírrolidin-3-karbonil)-kanamicin A;

51.1 -N-(l -benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin B;

52. l-N-(l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin C;

53. l-N-(l-benzil-3-hidroxi~pirrolidin-3-karbonil)-didezoxi-kanamicin B;

54. l-N-(l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gen- • tanéin C,;

55. 1 -N-(i -benzil-3-hidroxi-pírrolídín-3-karboníl)-gentamicin C,;

56. i~N-(l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-genlamícin Cla;

57. l-N-(í-benzil-3-hidroxi-pirroÍidin-3-karbonil)-gentaxnicin B;

58. l-N-(l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karboniI)-nebramicin 4 faktor;

59. l-N-(l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-ncbramicin 5’ faktor;

60. 1-N-(1 -benzi]-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-sisomicin;

61. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-tobramicin;

62. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin A;

63. l-N-( 1 -etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin B;

64. i-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-kanamicin C;

65. 1 -N-( 1 -etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-didezoxi-kanamicin B;

66. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentumicin C, ;

67. 1 -N-( 1 -etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil-gentumicin C,;

68. 1 -N-( 1 -etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil (-gentamicin Cla;

69. 1 -N-(l -etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-gentamicin B;

70. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonii)-nebramicin 4 faktor;

71. 1-N-(1 -etiI-3-hidroxi-pirrolidin-3-karbonil)-nebramicin 5’ faktor;

72. l-N-(l-etil-3-hidroxi-pjrrolidin-3-karbonil)-sisoniicin.

A találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű aminoglikozidot egy (III) általános képletű karbonsavval (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) vagy reakeióképes származékával reagáltatunk. Aeilező ágensként tehát egy (lila) vagy (Ilíb) általános képletű karbonsavat vagy reakeióképes származékát alkalmazhatjuk (mely képletekben R jelentése a fent megadott).

A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű aminoglikozidokban az 1 -amino-csoporton kívül jelenlevő egyéb funkcionális csoportokat (pl. amino-csoportot) megfelelő védő-csoporttal előnyösen megvédjük. E célra a pepíid-kémiában használatos, az 1-amíno-csoport acile/cse után könnyen eltávolítható védő-csoportok felelnek meg, pl. a benzol-gyűrűn adott esetben helyettesített benziloxikarboníl-csoportok, tercier butoxikarbonü-. tercier amiloxikarbonil-, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, tozil(p-toluolszulfonil-), tritil-, forrni!-, trifluoracetil-. ftaloil-. m-nítrofeniltio-, trifenilmetiltio-csoport stb,

A (Hl) általános képletű karbonsavak reakeióképes származékai a peptid-kémíában használatos acüezős/erek lehetnek, pl, savhalogenidek, savazídok, savanhidridek, vegyes savanhidridek, reakeióképes észterek stb. Ilyen származékok sok képviselője található Bodánszky M és tsai Synthesis 453 (1972) és Peptide Synthesis 75—135 (1966.) c. művében. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó acilezőszerek esetében a váz nitrogénatomját előnyösen megvédjük, pl. egy korábbiakban említett védőcsoport segítségével. Az acilezőszerek szokásos módszerekkel könnyen előállíthatok. így pl. az

N-hidroxi-szukcinimido-N-benzíloxikarbonil-4-hidroxípíperidin-4-karboxilátot oly módon állíthatjuk elő, hogy N-benzil-piperídont vízmentes tetrahídrofuránban hídrogén-cianidda! vagy kákáumam'ddal reagáltatunk. a kapott N-benzil-piperidon-ctánhidrint tömény sósavval hidrolizáljuk, a képződő karbonsav-származékot katalitikus hídrogénezéssel debenzilezzük, a kapott terméket benziloxi-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3