177226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(szubsztituált)-2-indánkarbonsav-származékok előállítására
5 177226 6 LD„, Ecetsav AD„ Karragenin AD,, > C Kollagénfelhalm. 5-benzoil-N-(2'-N',N’-dietílaminoeti!)-2-indánkarboxamidoxalát 1100 30 9 25 2,5 5-(2'-tenoil)-N-(2'-N’,N’-dietilaminoet il )-2-indánkarboxamid-oxalát 660 2.5 8' 10 0.2 5 ~( 2 '. 5 ' -dik 1 ó rbenzoil)-N-(2’ -N '. N ' - dietilaminoetil)-2-indánkarboxamidoxalát 720 15 — J 50 2.5 5-(4'-dimetilaminobenzoil)-2-indánkarbonsavmetilészter 1450 2,5 12 24 0,2 Hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet, valamint vivőanyagot vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények, amelyekben a vivőanyagok és a hígítóanyagok a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott szilárd vagy folyékony anyagok lehetnek, tabletták, befecskendezhető oldatok, kúpok és hasonló formák alakjában létezhetnek. Tabletta készítéséhez a következő anyagokat alkalmazzuk a megadott mennyiségben: Hatóanyag 200 mg Töltőanyagok laktóz 30 mg búzakeményítő 29 mg talkum 10 mg zselatin 5 mg alginsav 20 mg keményítőliszt 5 mg magnéziumsztearát 1 mg tablettánként 300 mg A találmány szerinti eljárással előállítható índán-származékokat tartalmazó gyulladásellenes, fájdalomcsillapító és Gregg-syndroma elleni gyógyászati készítmények 50-—500 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként. Az adagolás mértékét úgy szabályozzuk, hogy a legjobb terápiás hatást érjük el. A következő nem korlátozó jellegű példákban az (1) általános képletnek megfelelő indán-származékok előállítását közelebbről is bemutatjuk. 1. példa 5-[2’-(3’-metiltenoil)]-2-indánkarbonsav ( 1 ) képletű vegyület CI6HuO,S, mólsúly = 286,33 a) Metil-5-[2’-metiltenoil)]-2-indánkarboxilát t'nH.öOjS Egy 250 ml-es reaktorba, amely keverővei, visszafolyató hűtővel van felszerelve és amely utóbbi kaleiumkloriddal töltött csővel, bróm-fiolával és hőmérővel van ellátva, bevis/iink 18,5 g (0,139 mól) alumíniumkloridot és 14.1 g (0,08 mól) metil-2-indánkarboxilátot és az elegyhez cseppenként hozzáadunk egy fiola brómot. A hozzáadás végén a hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik. Az elegyet homogenizálás céljából gyengén melegítjük és utána cseppenként hozzáadunk 12,8 g (0,08 mól) 3-metil-2-tiofénkarbonsavkloridot 20 C körüli hőmérsékleten, majd az egészet fokozatosan 70—80 C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig. Ezt követően az elegyet 40 C-ra 20 hagyjuk lehűlni és e pillanatban metilénkloridot adunk hozzá, majd a kapott oldatot hidrogénkloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk, utána pedig nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szűrletet betöményítjük 25 és a maradékot desztilláljuk. Ily módon 13.4 g sűrű. olajos frakciót kapunk. (Hozam: 56°„.) Fp. 0,7 torr: 180— 200 C. Infravörös spektrum: v CO: 1740 v CO: 1640 cm“1 NMR spektrum: 30 váll 7,4 ppm-nél (5 aromás proton) csúcs 3,4 ppm-nél (3 OCH , proton) csúcs 2,4 ppm-nél (3 CH, proton) b) Átalakítás 5-[2’-(3’-metiltenoil)]-2-indánkarbonsavvá Egy 25 ml-es reaktorba, amely keverővei és visszafolya- 35 tó hűtővel van felszerelve, beviszünk 6,7 g (0,0223 mól) a) pontban kapott észtert 30 ml metanolos oldat alakjában és 2,8 g (0,05 mól) kálium-karbonátot 30 ml metanolban oldva. Az elegyet egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot vízzel fel- 40 vesszük és alkalikus közegben éterrel mossuk. A vizes fázist hidegen megsavanyítjuk sósavval, amikor is csapadék válik ki. A csapadékot víztelenítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon 5 g szilárd anyagot kapunk, amely 136—138 C-on olvad (ka- 45 pilláris csőben). (Hozam: 78°0.) Infravörös spektrum: v CO: 1700 cm' 1 v CO: 1635 cm NMR spektrum: váll 7,32 ppm-nél (5 aromás proton) 50 csúcs 3,4 ppm-nél (5 indán-proton) csúcs 2,47 ppm-nél (3 metil-proton) csúcs 10,7 ppm-nél (1 OH-proton) Savassági index : Számított: 190., Talált: 195. 55 Analízis Számított: C 67,13; H 4,93; S 11,20°,, Talált: C 67,06; H 4,99; S 11,24% 2. példa 60 5-[2’-(5’-metilfuroil)]-2-indánkarbonsav (2) képletű vegyület C, (,H, 404, mólsúly = 270,27 a) Metil-5-[2’-(5’-metilfuroi!)]-2-indánkarboxilát 65 C,,Hlt04 3
