177226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(szubsztituált)-2-indánkarbonsav-származékok előállítására
3 177226 4 vagy feleslegben használjuk. Előnyösen az aroilhalogenidet és az alumíniumkloridot alkalmazzuk feleslegben. Ez a felesleg egészen 400"(j-ig terjedhet. Olyan vegyületek előállításához, amelyekben R szulfamido- vagy dimetilszulfamido-csoporttal helyettesített fenil-csoport, olyan (IV) általános képletű észterből indulunk ki, amelyben R, rövidszénláncú alkil-csoport és R amino-csoporttal helyettesített fenilgyök. Olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R és 10 R’ jelentése az előzőleg megadott, önmagában ismert módon diazotálunk, utána a kapott arildiazóniumsót kénsavanhidriddel kezeljük ecetsavban valamely rézsó, előnyösen kupriklorid jelenlétében és így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R' a fent megadott jelentésű 15 és R jelentése klórszulfonil-csoporttal helyettesített fenilgyök. Amennyiben ez utóbbi vegyületet gázalakú ammóniával vagy vizes vagy rövidszénláncú alkoholos ammónia-oldattai kezeljük, akkor olyan (IV) általános képletű ve- 20 gyületet kapunk, amelyben R egy szulfamido-csoporttal helyettesített fenilgyököt képvisel. Abban az esetben, ha az ammóniát dimetilaminnal helyettesítjük, akkor olyan (IV) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R egy dimetilszulfamido-csoporttal helyettesített fenilgyököt je- 25 lent. Olyan vegyületek előállítására, ahol R egy dimetilamino-csoporttal helyettesített fenilgyök, olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R' rövidszénláncú alkil-csoport és R amino-csoporttal helyettesített fenil- 30 gyök, formaldehiddel, amely monomer alakjában van jelen vagy vizes formaldehid-oldattal valamely hidrogénező katalizátor, előnyösen szénre felvitt palládium, és hidrogénjelenlétében megfelelő hőmérsékleten kezelünk. Ily módon olyan (IV) általános képletű vegyületeket ka- 35 punk, amelyekben R egy dimetilamino-csoporttal helyettesített fenilgyök, R’ pedig az előzőekben megadott jelentésű. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyulladásgátló, fajdalomcsillapító és Gregg-syndroma el- 5 leni hatását állatkísérleteken mutatjuk ki. A) A termékek általában kevésbé toxikusak, az LD5|| értéket egereken határozzuk meg. B) A fájdalomcsillapító hatást Koster és mtsai. (Fed. Proc. 1959, 18.412) által kidolgozott módszerrel egereken határozzuk meg. Megállapítjuk a tennék ADS| értékét, azaz azt a mennyiséget, amely szájon át történő beadás esetén 50%-kal csökkenti az intraperitoneálisan befecskendezett ecetsav-oldat okozta görcsös fájdalmakat. C) A gyulladásgátló hatást a karragenin-ödéma-teszt útján Winter és mtsai. módszerével (Proc. Exp. Bioi. med. 111, 544- -47) mutatjuk ki. Azt vizsgáljuk, hogy a patkánynak szájon át adott termékkel való kezelés milyen mértékű védelmet nyújt ödéma ellen, amelyet a talpboltozatba fecskendezett karragenin-szuszpenzió idéz elő. Az AD,„ érték az a hatásos adag, amely az ödémát 30%-ban gátolja. D) A gyulladásellenes hatást tengerimalacokon határozzuk meg Winder és mtsai (Arch. Inv. Pharmacodvn. 1958, 116. 261) által kidolgozott módon. Ennek során meghatározzuk a termék AD,(1 értékét, azaz azt az anyagmennyiséget, amely az állatnak szájon át történő beadás esetén 50u„-kal csökkenti a gyulladásos bőrpirosságot (eritémiát), amelyet a tengerimalac szőrtelenített hátrészén ultraibolya fénnyel idézünk elő. El A Gregg-syndroma elleni hatást in vitro határozzuk meg Born módszere szerint a kollagén felhalmozódásának előidézése útján. A/, eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. A hatásos adagokat mg/kg-ban adjuk meg a Greggsyndroma eset kivételével, ahol a legkisebb hatóanyagkoncentráció y'ml-ben szerepel. LD„, Ecetsav ADj, Karrage-. nin AD ai U. V. ADS1 Koliagénfelhalm. 5-[2’-(3‘-metiltenoil)]-2-indánkarbonsav 1200 37 26 25 10 5-[2’-(5’-metilfuroil)]-2-indánkarbonsav 2400 8 10 16 1 5-[p-dimetilaminobenzoil]-2-indánkarbonsav 960 14 20 0,5 5-( p-metilszulfonifbenzoil )-2-indánkarbonsav 2800 35 40 10 1 5-(p-szulfamidobenzoil)-2-indánkarbonsav >3200 25 43 90 5 5-(p-metilaminoszulfoni!benzoil)-2-indánkarbonsav 2600 80 160 >300 10 5-[2'-(4'-acetamido-3’-klórbenzoil)]-2-indán karbonsav 3200 35 60 80 5 5-[2'-(4’.5’-diklórtenoil)]-2-indánkarbonsav 180 30 42 90 7,5 2-N,N-dietilaminoetil-5-(2’-tenoil)-2-indánkarboxiláthidroklorid 2160 4 8 10 0,2 2-N,N-dietilaminoeti!-5-(2'-furoil)-2-indánkarboxiláthidroklorid 1200 8 18 20 1 2
