177222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes, új tetraciklononán-származékok előállítására
13 177222 14 szűrletből lepároljuk az oldószert. A termékként kapott 8- -cianometil-tetraciklo[4,3,0,02-4103T|nonánt tömegspektrum (m/e = 159), infravörös spektrum és NMR-spektrum alapján azonosítjuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel a találmány szerinti reakcióban. 12. példa 1,0 g endo-8-(l-oximino-etil)-tetraciklo[4,3,0,024,0’’-7]nonán 50 ml etanollal készített oldatához 0,3 g 5 súly °„-os ródium/alimíniumoxid katalizátort adunk, és az elegyet 24 órán át autoklávban, 60—65 °C-on és 50 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert gondosan lepároljuk. Az endo-8-(l-amino-etil)-tetraciklo[4,3,0,02-4,0:’-7]nonánt halványsárga olaj formájában kapjuk. A szabad bázis éteres oldatához éteres hidrogén-kloridoldatot adunk, és a kapott hidrokloridot izopropanolból átkristályosítjuk. 265,5—266,5 'C-on olvadó endo-8-aminoetil-tetraciklo[4,3,0,02-4,0-'Tlnonán-hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált endo-8-(l-oximino-etil)-tetraciklo[4,3,0,02-4,02'-7]nonánt a következőképpen állíthatjuk elő: A 6. példában ismertetett eljárással exo-8-(l-oximino-etil)-tetraciklo[4,3,0,024,02Tjnonánt állítunk elő. A kapott reakcióelegy az exo-oxim-izomer mellett endo-oxim-izomert is tartalmaz. Az etanolt vákuumban lepároljuk az oldatból. Az izomer-elegyet ragadós szilárd anyag formájában kapjuk. A termék 2,0 g-os mintáit 1,0 kg száraz szilikagéllel (0,063—0,2 mm szemcseméretű „Kieselgel 60”) töltött oszlopon kromatografáljuk; futtatószerként 9:1 térfogatarányú toluol/etilacetát elegyet használunk. Az eluátum mintáit vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük, és a kapott adatok alapján meghatározzuk az oszlopon az elkülönült anyagok helyzetét. A tiszta exo- és tiszta endoizomert tartalmazó oszloprészt vágással elkülönítjük, és az egyes oszloprészeket etilacetáttal eluáljuk. Az eluátumokat bepároljuk. Összesen 1,2 g terméket kapunk tiszta izomerek formájában; az oszlopra felvitt minta izomertartalmától függően az egyes műveletekben 0,8—0,2 g exo-izomert és 0,4—1,0 g endo-izomert kapunk. A fenti módszerrel elkülönített tiszta exo-izomer 103—104 °C-on, a tiszta endo-izomer pedig 80—83 C-on olvad. 13. példa A 6. példa szerint eljárva az exo-8-(I-amino-etil)-tetracik!o[4,3,0,02 4,03-7]nonán-hidrokloridot két diasztereoizomer elegye formájában kapjuk ; mindkét diasztereoizomer két optikai izomer elegyéből áll. Ugyan íz vonatkozik a 12. példa szerinti eljárással előállított endo-vegyületre is. Az egyes diasztereoizomerek szilikagél-lemezeken végzett vékonyrétegkromatográfiás eljárással különíthetők el a következő oldószer-elegyek bármelyikének felhasználásával: 1. sz. oldószer-elegy: 6:4:2:0,25 térfogatarányú toluol/etanol/-etilacetát/ammónia (fajsúly: 0,880) elegy, 2. sz. oldószer-elegy: 40:0,5 térfogatarányú aceton ammónia (fajsúly: 0,880) elegy. Az 1. sz. oldószer-elegy felhasználása esetén a kromatográfiás foltokat jódgőzzel vagy cérium-ammónium-nitrát/kénsav permet és hevítés alkalmazásával hívhatjuk elő, míg a 2. sz. oldószer-elegy alkalmazásakor a foltokat 1 vegyes °/ ninhidrínt tartalmazó butanolos permettel tehetjük láthatóvá. ’ 5 10 15 20 Az egyes izomer-foltok a következő Rrértékeknél jelennek meg: 1. sz. 2. sz. oldószer-elegy oldószer-elegy Felső exo-folt 0,48 0,60 Alsó exo-folt 0,43 0,54 Felső endo-folt 0,48 0,51 Alsó endo-folt 0,40 0,40 A négy izomert a termékek l3C-NMR spektruma alapján, az oldalláncban lévő királis szénatomhoz tartozó spektrumvonal helyzete szerint is megkülönböztethetjük. Az izomerek részarányát a csúcsmagasságok alapján számíthatjuk ki. Az egyes izomerek tényleges kémiai eltolódás-értéke az oldat koncentrációjától és a só típusától függően bizonyos mértékben változhat. A 4. példa szerint előállított hidroklorid-elegyben lévő izomerekhez a következő kémiai eltolódás-értékek tartoznak: Kémiai eltolódás, ppm (tetrametilszilánhoz viszonyítva) Felső exo-folt 51,9 25 Alsó exo-folt 52,80 Felső endo-folt 52,82 Alsó endo-folt 53,6 Az exo-diasztereomereket a következőképpen különít- 30 jük el egymástól : 32,2 g exo-8-(l-amino-etil)-tetraciklo[4,3,0,0'J,0’ ]nonán 250 ml vízmentes éterrel készített oldatához 7.16 g (0,25 mólrész) L—( + )—borkősav 100 ml etanol és 300 ml vízmentes éter elegyével készített oldatát adjuk. A csapa- 35 dék formájában kivált tartarát-sót kiszűrjük, vízmentes éterrel mossuk, majd etanolból öt ízben frakcionáltan kristályosítjuk. Végtermékként a felső exo-foltnak megfelelő izomer tartarátját kapjuk. A kapott 0,9 g tartarátot a bázis felszabadításán keresztül hidrokloridjává alakítjuk. 40 4,3 g hidrokloridot kapunk; op.: 257—259 C. Ezzel a módszerrel várhatóan a diasztereomer elegy egyik optikailag aktív izomer-tagját különítjük el. Azt tapasztaltuk azonban, hogy a termék polariméterben mért optikai forgatóképessége nulla, és a termék optikai eltoló- 45 dást okozó reagens jelenlétében felvett NMR-spektruma azt mutatja, hogy a termék két optikailag aktív izomer 1:1 arányú elegye. Az első kicsapási műveletben kapott folyadékfázishoz további 7,15 g (0,25 mólrész) L—{ + )—borkősavat adunk. 50 Ragadós csapadék válik ki, amely etanolból végzett két frakcionált kristályosítás, majd hidrokloriddá alakítás után az alsó exo-foltnak megfelelő tiszta izomert adja. A kapott hidroklorid etanolból végzett átkristályosításakor csekély mennyiségű (0,12 g) első generáció mellett 1,74 55 g súlyú maradékot kapunk. Az első generációként kapott termék optikailag aktív ([oí]d= +22"), és optikai eltolódást okozó reagens jelenlétében felvett NMR-spektruma alapján tiszta optikailag aktív izomer. ■ Az alsó exo-foltnak megfelelő izomert nagyobb menny i- 60 ségben különíthetjük el úgy, hogy a frakcionált átkristályosítások során kapott anyalúgokat egyesítjük, az egyesített oldatból az amint bázis formájában elkülönítjük, a kapott 13,3 g bázist 100 ml vízmentes éterben oldjuk, és az oldathoz 6,2 g (0,25 mólrész) D—(—)—mandulasav 10 ml 65 etanol és 50 ml vízmentes éter elegyével készített oldatát 7
