177222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes, új tetraciklononán-származékok előállítására
15 177222 16 adjuk. A kivált 14,6 g sót etilacetátból kétszer frakcionáitan kristályosítjuk, az elkülönített terméket hidrokloriddá alakítjuk, végül etanolból átkristályositjuk. 3,0 g 266—268 C-on olvadó terméket kapunk, amely az alsó exo-foltnak megfelelő tiszta izomer hidrokloridja. A kapott anyag optikai forgatóképessége nulla, és optikai eltolódást okozó reagens jelenlétében elvett NMR-spektruma két optikailag aktiv izomer 1:1 arányú jelenlétére utal. A 12. példa szerint előállított 10,8 g endo-amin-bázist a fentiekben ismertetett elválasztási műveleteknek vetjük alá. Az L—(+)—tartarát-sót izopropanolból öt ízben frakcionáitan kristályosítjuk. A felső endo-foltnak megfelelő tiszta izomer tartarát-monohidrátját kapjuk; hozam: 1,16 g, op.: 195- 205 C. A maradékokat visszaalakítjuk bázissá. A D—(—)—mandulasavas sót kevés alkoholt tartalmazó éterben állítjuk elő. Három termékgenerációt kapunk. Az első termékgenerációt etilacetátból háromszor frakcionáitan kristályosítjuk. A felső endo-foltnak megfelelő tiszta izomer mandulasavas sóját kapjuk ; hozam : 0,38 g,op.: 191—192°C. A2. és 3. termékgenerációt egyesítjük és etilacetátból négyszer átkristályosítjuk. Az alsó endofoltnak megfelelő tiszta izomer mandulasavas sóját kapjuk; hozam: 1,1 g, op.: 166—167 CC. 14. példa 4,0 g exo-8-(l-oximino-etil)-tetraciklo{4,3,0,02-4,01-7]nonán (a 6. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással előállított termék), 35 ml piridin és 30 ml ecetsavanhidrid elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószerdegyet vákuumban lepároljuk, és a fekete maradékot 3 x 50 ml éterrel összerázzuk. A fekete szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürietet 3 x 20 ml 10 vegyes %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 4,3 g barna, olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú toluol/éter elegyet használunk. Az egyes eluátumfrakciókat szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás elemzésnek vetjük alá; eluálószerként 9:1 térfogatarányú toluol/etilacetát elegyet használunk. Azokat a frakciókat, amelyek egyetlen, 0,36-os R|-értékű anyagot tartalmaznak, egyesítjük és bepároljuk. A gumiszerű maradékot petroléterből {forráspont-tartomány: 40 60 "C) kristályosítjuk. A kapott 0,618 g sárgásbarna, szilárd anyagot szublimáljuk. 0,60 g 8-(l-diacetilamino-etiHdén)-tetracikloj4,3,0,0}'4,017]nonán E-izomert kapunk; a termek konfigurációját NMR-spektrum alapján határozzuk meg. A kristályosításkor kapott petroléteres anyalúgot bepároljuk, és a kapott színtelen, olajos maradékot vákuumban desztilláljuk. A 8-{l-diacetilamino-etilidén)-tetraciklo{4,3,0,0--4,0,'7jnonán Z-izometjét kapjuk; fp.: 65—75 C/0,05 Hgmm. A termék konfigurációját NMR-spektrum alapján határozzuk meg. (A Z- és E-izoméria értelmezését kettős kötést tartalmazó vegyületekre a J. Org. Chem. 35, 2849 [1970] közlemény ismerteti.) 377 mg E-izomert 100 mg platinaoxid és 15 ml etanol jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyet szüljük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott színtelen, gumiszerű maradékot forrásban lévő petrolétcrrd (forráspont-tartomány : 60—80 °C) extraháljuk, és az extraktumot lehűtjük. Az extraktumból 112—128 °C-on olvadó, amorf, fehér csapadék válik ki, amely 8-(l-aeetilamino-etü)-tetracik!o[4,3,0,0“4,03'7]nonán. A kapott terméket tömény alkoholos káliumhidroxidokiatban 36 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt lepároijuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és a terméket éterrel kivonjuk. Az éteres extraktumot szárítjuk, majd éteres hidrogén-kloridoldattal elegyítjük. Az oldatból 8- -(l-ammo-etil)-tetrariklo[4,3,0,02-4,03lnonán-hidroklorid válik ki. Ez a termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján az alsó exo-foltnak megfelelő diasztereoizomer és az alsó endo-foltnak megfelelő diasztereoizomer elegye. Abból a tényből kiindulva, hogy ezt a vegyületet egy ismert térbeli konfigurációjú kettős kötés dsz-hidrogénezésével alakítottuk ki, meghatározhatjuk a kapott két diasztereoizomer abszolút konfigurációját A kapott adatok alapján a felső exo-foltnak és a felső endo-foltnak megfelelő diasztereoizomerek abszolút konfigurációját is meghatározhatjuk. A (Ilb) képletnek megfelelő vegyület egyes izomeijeinek abszolút konfigurációit az alábbiakban közöljük: Diasztereoizomer Abszolút konfiguráció Felső exo-folt 8S,10S és 8R,10R Alsó exo-folt 8S,10R és 8R,10S Felső endo-folt 8R,10R és 8S,10S Alsó endo-folt 8R.10S és 8S.10R 15. példa 3,0 g 8-aminometil-tetraciklo[4,3,0,02-4,03’7]nonán [H. K. Hall módszerével (J. Org. Chem. 25,42 /1960/) előállított tennék] 60 ml acetonitrillel készített oldatához 7,5 ml 37 vegyes °('-os vizes formaldehid-oldatot adunk. Az elegyhez keverés közben, kis részletekben 2,0 g nátrium-cianobórhidridet adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 35 °C-nál magasabb értékre. A beadagolás után az elegyet további 20 percig keveijük, majd jégecettel pH = 7 értékre semlegesítjük. Az elegyet ecetsav időnkénti hozzáadásával 1 órán át ezen a pH-értéken tartjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot éter és 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres extraktumot vízmentes káliumkarbonát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűijük, és a szűrlethez fölöslegben vett éteres hidrogén-kloridoldatot adunk. A kivált terméket izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 245—246 C-on bomlás közben olvadó 8-dimetilaminometil-tetraciklo[4,3,0,02-4,0:'’7]nonán-hidrokloridot kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (II) általános képletű, optikailag aktív vagy racém tetraciklononán-származékok és gyógyászatilag al- • kalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol R1, R és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport, és A valamely —CH2CH2— vagy —CHR4— csoportot jelent, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil-csoport, 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport, fenil-(l—5 szénatomos)-alkil-esoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztítuált fenil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
