177222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes, új tetraciklononán-származékok előállítására
7 177222 8 újabb orális dózisokban hatóanyagot adtunk be. Ezeket az állatokat másnap 9,13 és 17 órakor újabb hatóanyagdózisokkal kezeltük. 48 órával a megfertőzés után valamennyi egeret leöltük, és kiemeltük az állatok tüdejét. Az azonos csoportokba tartozó állatok tüdejéből két ötös csoportot képeztünk. Minden egyes csoportban megvizsgáltuk a tüdőfelületen található sérüléseket, majd a hat szervcsoportot keverőberendezésben steril Hank-féle sóoldattal homogenizáltuk. A homogenizátumokból centrifugálissal eltávolítottuk a szövettörmelékeket, a felső folyadékfázist palackba töltöttük, és 9 térfogatrész szarvasmarha-plazmaalbuminnal hígítottuk. A hígított mintákat —20 C-on tároltak, majd a minták víruskoncentrációját a korábbiakban idézett kvantitatív haemadszorpciós módszerrel meghatároztuk. A vizsgálat eredményei alapján, amelyek a kezelt és a kontroli-csoportba tartozó állatok tüdejében növekedő vírusok számát adják, meghatároztuk a vegyületek aktivitását. A hatóanyaggal kezelt egereken a hatóanyag toxicitására utaló tünetet nem észleltünk. A találmány szerinti kompozíciókat influenza-vírusfertőzések kezelésére előnyösen olyan mennyiségben használjuk fel, amely a virus támadásának általában kitett szervekben (például az orr, száj, torok és hörgők nyálkahártyájában) megfelelő vírusölő koncentrációt biztosít. A hatóanyagot közvetlenül az említett szervekbe juttathatjuk, azonban közvetett kezelést is alkalmazhatunk, amikor a teljes véráramban biztosítjuk a kívánt hatóanyagszintet. A közvetlen kezelésre alkalmazható kompozíciók előnyös képviselői például a rágótabletták, amelyek a szájüregben lassan szétesve a szájú reget és az ahhoz kapcsolódó légutakat hatóanyagtartalmú oldattal vagy szuszpenzióval itatják át. Előnyöseknek bizonyultak az orrpermetek és nedves aeroszolok is, amelyeket a tetraciklononán-származékokat közömbös, gyógyászatilag alkalmazható folyadékkal képezett oldat vagy szuszpenzió formájában tartalmazzák, továbbá a száraz por-aeroszolok, amelyek a tetraciklononán-származékokat finom por formájában tartalmazzák. Ezek a készítmények belégzés vagy beszippantás útján jutnak a szervezetbe, és az orrüregben és a hörgőkben rakódnak le. Orális adagolásra előnyösen tablettás készítményeket állítunk elő, amelyek a hatóanyagot megfelelő vérszintet biztosító mennyiségben tartalmazzák. A humán gyógyászatban felhasználható tabletták vagy rágótabletták általában 10—500 mg hatóanyagot (a kiemelkedően előnyös hatású vegyületek esetén rendszerint 10—200 mg hatóanyagot) tartalmaznak. A humán gyógyászatban az influenzás fertőzések megelőzésére vagy kezelésére a betegnek rendszerint napi 2—4 alkalommal 1-3 tablettát adunk be. A humán gyógyászatban felhasználható orr-permetek vagy aeroszolok 1 ml oldatra vagy szuszpenzióra vonatkoztatva rendszerint 2—300 mg (a kiemelkedően előnyös hatású vegyületek esetén általában 2—40 mg) tetraciklononán-származékot tartalmaznak. A humán gyógyászatban az influenzás megbetegedések megelőzése céljából a beteg orrüregébe napi 3—6 alkalommal általában 0,25—1 ml oldatot vagy szuszpenziót cseppentünk vagy permetezünk. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények a tetracikíononán-származékok mellett egyéb gyógyhatású anyagokat, például vírusellenes hatóanyagokat (így amantadint), az orrüreg eltömődését megakadályozó anyagokat, lázcsillapítókat vagy fertőtlenítő anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 88 g szacharóz, 1 g magnéziumsztearát, 3 g akáciagumi. 3 ml víz és 5 g 8-(l-amíno-etil)-tetraciklot4,3,0,02-4,0:,-7|nonán HCl-keverékét 1,0 g végsúlyú kemény rágótablettákká préseljük. Minden egyes rágótabletta 50 mg 8-(l-amino-etiI)-tetraciklo{4,3,0,0:-4,03Tlnonán-hidrokloridot tartalmaz. 2. példa 1,0 g 8-(I-amino-etil)-tetraciklo{4,3,0,02-4,03-7]nonán-hidroklorid 99 g, 0,5 súly % chlorbutolt tartalmazó steril desztillált vízzel készített oldatát összenyomható műanyag tartályba töltjük. A tartályra fúvókát illesztünk, amely a tartály összenyomásakor durva cseppekből álló pemietet bocsát ki. Inhalációs célokra alkalmas készítményt kapunk. 3. példa 33 g 8-(l-amino-etil)-tetraciklo[4,3,0,0;u,0,-T]nonán-hídrokloridot 22.5 g kukoricakeményítővel. 44,0 g kalciumfoszfáttal és 0,5 g magnéziumsztearáttal alaposan összekeverünk. A keveréket préseljük, majd a préselt anyagot 16 mesh száltávolságú szitán átbocsátva granuláljuk. A kapott granulátumot tablettákká préseljük. 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk. 4. példa 12.0 g magnéziumból és 71.0 g metiljodidból 400 ml éterben metil-magnézium-jodid-oklatot készítünk. Az étert ledesztilláljuk, és ugyanakkor 300 ml vízmentes toluollal pótoljuk az eltávolított oldószert. A kapott toluolos oldathoz 58,0 g 8-ciano-tatraciklo[4,3,0,024,03-7]nonání (Schrauzer és Glöckner módszerével [Chem. Bér. 97, 2451 »1964«] előállított termék, amely gáz/folyadék kromatográfiás elemzés alapján 3,6:1 arányban tartalmaz exo- és endo-izomert) adunk, és a reakcióelegyet a nitril-vegyüld teljes mértékű elreagálásáig (körülbelül 6 órán át) visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldatba lassú ütemben, keverés közben 7,6 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját adagoljuk. Az eiegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a lítium-alumínium-hidrid fölöslegének elbontása érdekében az elegybe óvatosan, erélyes keverés közben vizet csepegtetünk. Ezután az elegyhez a Grignard-komplex elbontása érdekében 15 ml 18,6 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 50 ml víz elegyét adjuk. A kivált szilárd anyagot feszüljük és éterrel alaposan mossuk A szürfetet és a mosófolyauékoi egyesítjük, vízmentes ká5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
