177222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes, új tetraciklononán-származékok előállítására
3 177222 4 kompozíciók orálisan adagolható gyógyszerformák (például tabletták, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porkészítmények, granulátumok, szirupok vagy elixírek), parenterálisan adagolható készítmények (például steril, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), nazálisán adagolható készítmények (például szippantóporok vagy orrcseppek), továbbá rektálisan adagolható készítmények (például kúpok) lehetnek. A gyógyászati készítmények összetételét és előállítását az 1--3. példában részletesebben ismertetjük. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a példákban közöltektől el is térhetünk, így például a dózisegységek hatóanyagtartalmát az adott követelményeknek megfelelően módosíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületek új anyagok. Oltalmi igényünk ezen új vegyületek előállítására is kiterjed. A találmány tárgya tehát továbbá eljárás (II) általános képletű vegyületek és gvógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóik előállítására — ahol R . R és R; egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkil-csoportot jelent, és A valamely - CH,CH,— vagy —CHR4— csoportot jelent. amelyben R4 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil-csoport, 3 - 6 szénatomos cikloalkil-csoport. fenil-(l—5 szénatomos)-aikil-csoport. vagy adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztitualt fenii-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha A —CHR4— általános képletű csoportot jelent. R . R . R! és R’ egyike minden esetben hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst képvisel. R\ R: és R ' alkil-csoportként előnyösen metil-csoporlot jelenthet. R4 alkil-csoportként előnyösen például metil-, etil-, npropil- vagy izopropil-csoportot képviselhet. Az R4 helyén álló fenilalkil-csoporí például 3-fenil-propii-csoport lehet. Amennyiben R4 fenil-csoportot jelent, a fenil-csoporthoz adott esetben szubsztituensként például fluoratom, kloratom, brómatom, metil-csoport vagy metoxi-csoport kapcsolódhat. Az adott esetben jelenlévő szubsztituens előnyösen a 4-es helyzetben kapcsolódik a fenti-csoporthoz. A (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói például szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval, karbonsavakkal, így ecetsavval, benzoesavval, mandulasavval, borkősavval, adipinsavval, tejsavval, citromsavval, glükonsawal, oxálsawal vagy borostyánkősavval, továbbá szulfonsavakkal, így metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képezett sók lehetnek. Előnyöseknek bizonyultak azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R; egyaránt hidrogénatomot jelent, R4 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, míg A —CH,CH,— vagy —CHR4— csoportot képvisel, ahol az utóbbiban R4 metil- vagy fenil-csoportot jelent. Különösen előnyösen azok a (II) általános képletű'vegyületek, amelyekben R', R: és R‘ egyaránt hidrogénatomot jelent, míg A — CHR4— általános képletű csoportot képvisel, amelyben R4 metil-csoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületek két kiemelkedően előnyös képviselője az a származék, amelyben R ', R - és R ' egy aránt hidrogénatomot jelent, az A szubsztituens exokoníiguráeióban kapcsolódik az alapvázhoz és jelentése —CHR4— általános képletű csoport, amelyben R4 metilcsoportot képvisel; vagyis az exo-8-(l-amino-etil)-tetraciklo(4,3,0,0"'40!- jnonán két diasztereomerje. A (II) általános képletű tetraciklononán-származékokat önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit az alábbiakban ismertetjük. (a) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R: hidrogénatomot jelent, a (III) általános képletű vegyületeket — ahol R 'jelentése a fenti, B metilén-csoportot vagy vegyértékkötést jelent, míg X jelentése ciano-csoport, karbamoil-csoport vagy valamely (IV) általános képletű csoport (amelyben R4 jelentése a fenti, R5 pedig hidrogénatomot, hidroxil-csoportot vagy —MgY általános képletű csoportot, és ez utóbbiban Y klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent), azzal a feltétellel, hogy ha B metilén-csoportot jelent, R4 csak hidrogénatom lehet, míg ha B vegyértékkötést jelent, R’ és - vagy R4 hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst képvisel — redukáljuk : (b) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és/vagy R: alkil-csoportot jelent, a megfelelő primer vagy szekunder amint önmagában ismert módon alkilezzük; (c) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és/vagy R: hidrogénatomot jelent, a megfelelő, a nitrogénatomon acil-csoportot hordozó vegyületet hídrolizáljuk ; vagy (d) optikailag aktív (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő racém elegyeket rezolváljuk, vagy a (b) vagy (c) pontban ismertetett eljárást optikailag aktív vegyüietből kiindulva hajtjuk végre. A szabad bázis formájában kapott (II) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható anionokat képező savakkal reagáltatva sóikká alakíthatjuk. Az (a) eljárásváltozat során redukálószerként komplex fémhidrideket, például lítium-alumínium-hidridet használhatunk fel hígítószer vagy oldószer, például éter jelenlétében. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. Az (a) eljárásváltozatban azonban a redukciót katalidkus hidrogénezéssel is végrehajthatjuk. Katalizátorként például alumíniumoxídra felvitt rádiumot alkalmazhatunk, és a reakciót oldószer vagy hígítószer, így etanol jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót atmoszferikusnál nagyobb (például 50 atmoszféra) nyomás alkalmazásával és/vagy az elegy melegítésével (például 60- 65 C-os hőmérséklet fenntartásával) gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A (b) eljárásváltozat szerint alkilezőszerekként például dialkilszulfátokat (így dimetilszulfátot) vagy alkilhalogenideket (így metiljodidot) használhatunk fel. Eljárhatunk úgy is. hogy a kiindulási NH vegyiilctet először acilezzük, majd a kapott N-acil-származékot megfelelő redukálószerrel, például lítium-aluminium-hidriddel vagy nátrium-cianobórhidriddel redukáljuk. A (c) eljárásváltozatban a hidrolízishez például vizes vagy alkoholos nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-oldatot használhatunk fel. Az R4 helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst, R? helyén pedig —MgY általános képletű csoportot tartalmazó (II!) általános képletű vegyületeket a megfelelő 8-cianoszármazék és egy Grignard-reagens reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót például a 4. és 5. példában ismerteiéit körülmények közön hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
