177202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív transzhexahidrodibenzo-piranon-származékok előállítására
177202 4 metil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d)piran-9-onok sztereoszelektív előállítására, ahol R 5—10 szénatomos alkil-csoport, oly módon, hogy a II képletű apoverbenon egy optikai izomerét egy III általános képletű 5-szubsztituált rezorcinnal reagáltatjuk egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben, alurníniumklorid jelenlétében, és ahol III általános képletben R az előzőekben megadott jelentésű. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint olyan rezorcinokból indulunk ki, ahoi R 5—10 szénatomos alkilcsoport. Nem reagáló szerves oldószerekként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket használunk. A találmány szerinti eljárás során az 5-szubsztituált rezorcin reakciója az ( + )-apoverbenonnal egy I általános képletű 6a, 10a-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-ont eredményez, ahol a 6a- és a 10a-helyzetű hidrogénatomok egyaránt R abszolút konfigurációjúak. Az 5-szubsztituált rezorcin reakciója ( — )-apoverbenonnal egy olyan I általános képletű 6a,10a-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-ont eredményez, ahol a 6a- és a lOa-helyzetű hidrogénatomok egyaránt S konfigurációval bírnak. Az 5—10 szénatomos alkilcsoportok egyenes és elágazó szénláncú alkilcsoportok lehetnek, mint például n-pentil-, n-hexil-, n-heptil-, n-decil-. 1-metil-pentil-, 1,1-dimetil-hexil-, 2-etil-heptil-, 1,2,3-trimetil-hexil-. 1,2-dietil-butil-, izooktil-, 1 -metil-nonil- és 3-izopropil-hexil-csopórt. A találmány szerinti eljárás értelmében az optikailag aktív II képletű apoverbenont a III általános képletű 5-szubsztituált' rezorcinnal reagáltatjuk. A III általános képletű 5-szubsztítuált rezorcínok Adams és munkatársai [J. Chem. Soc., 70,664 (1948)] szerint állíthatók elő, a közlemény a következő példákat tartalmazza: 5-n-pentil-rezorcin. 5-n-oktilrezorcin, 5-(l,2-dimetil-heptil)-rezorcin, 5-( 1 -propil-butil)-rezorcin, 5-(2-metil-2-hexenil)-rezorcin, 5-( 1.2-dimetil-l -heptenilj-rezorcin, 5-(2-hexenil)-rezorcin. 5-(l-etil-l-heptenil)-rezorcin, 5-(2-decenil)-rezorcin, 5-ciklopentil-rezorcin, 5-cikloheptil-rezorcin, 5-ciklooktil-rezorcin. 5-(l-ciklookteniI)-rezorcin. 5-( I -cikloheptenil)-rczorcin és 5-(2-ciklopentenil)-rezorcin. Mint fentebb közöltük, a találmány szerinti eljárás során kiindulási vegyületként ( + )- és ( — )-apoverbenont használunk, melyet Grimshaw és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin I, 50 (1972)] módszerével állíthatunk elő, és ahol a könnyen hozzáférhető ( + )- és (-)-P-pinént brómozzuk; a kapott brómpinon dehidrobrómozása után megkapjuk a II képletű optikailag aktív apoverbenont. Az ( + )-apoverbenont vagy a ( - )-apoverbenont és az 5-szubsztituált rezorcint általában ekvimolekuláris menynyiségben adagoljuk, de adagolhatjuk a reagenseket feleslegben is. A reakciót előnyösen megközelítőleg ekvimolekuláris mennyiségben jelenlévő alumíniumklorid jelenlétében \ égezzük, nem reagáló szerves oldószerben. Általában a legjobb oldószerek a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklórmetán. kloroform. 1.1-diklóretán. !.2-diklóretán. brómmetán. 1,2-dibrómetán. 2-klórpropán, 1- -jódpropán. l-bróm-2-klóretán, klórbenzol, brómbenzol és 1,2-diklórbenzol ; valamint az aromás oldószerek, mint például a benzol, nitrobenzol, toluol és xilol. Bár a találmány szerinti reakcióban az oldószernek nincs kritikus szerepe, legelőnyösebb halogénezett szénhidrogént használni, mint például diklóretánt, diklórmetánt, brómetánt és 1.2-dibrómetánt. A reakciót előnyösen — 20 C és 50 C között, legelőnyösebben —10 C és 30 C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezen a hőmérsékleten a reakció 24 és 120 óra közötti idő alatt végbemegy, bár szükség esetén ennél hosszabb idő is alkalmazható. A reakció általában 48 és 96 óra közötti idő alatt lezajlik. A találmány szerinti eljárás terméke egy optikailag aktív 6a, 10a-transz-1 -hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6.6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on. melyet egyszerűen, a reakcióelegy vízzel vagy jéggel kivitelezett hígításával izolálhatunk, majd a vízben oldhatatlan terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például benzollal, dietiléterrel vagy kloroformmal extraháljuk. Szükség esetén a szerves oldószeres fázist moshatjuk vizes savval és vizes lúggal, majd az oldószer eltávolítása után megkapjuk a terméket. A terméket ismert módszerekkel, mint például kromatográfiával és átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással például a következő optikailag aktív 6a,10a-transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onokat állíthatjuk elő: 1 -hidroxi-3n-pentil-6,6-dimetil-6,6aR,7,8,l 0,1 OaR-hexa-hidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on; 1 -hidroxi-3n-oktil-6,6-dimetil-6.6aS,7,8,10,10aS-hexahidro-9H-dibenzo[h.d]piran-9-on: 1 -hidroxi-3-(l ,2-dimetilhexil)-6,6-dimetil-6,6aR,7,8.1 (),- 10aR-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on; és az ezekhez hasonlóak. Az 1 általános képletű 6aR. IOuR-hexahidro-dibenzo-piranon-származékoknak fájdalomcsillapító, antidepreszszáns és szorongást megszüntető hatása van. A vegyületek számos olyan laboratóriumi tesztben mutatnak aktivitást, amelyek a 3 928 598, a 3 944 673, valamint a 3 953 603 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek. A jelen szabadalmi leírásban megadott eljárás szerint előállított farmakológiailag aktív hexahidro-dibenzo-piranonokból az előbbiekben megadott egyesült államokbeli szabadalmakban leírt módon készíthetők gyógyszerkészítmények. Például az l-hidroxi-3-(l.I-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6.6aR.7.8.I0,I0uR-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on hozzákeverhető gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagokhoz, hígítókhoz és excipiensekhez. mint például keményítőhöz, szacharózhoz, polivinilpirrolidinhez vagy hasonlókhoz. A készítmény alkalmazható tablettában vagy kapszulában, orális kezeléshez. A humán gyógyászatban az aktív alkotórész adagolásának mértéke körülbelül 0,1 mg-tól 100 mg-ig változhat betegenként. "Azok a transz-hexahidro-dibenzo-piranonok, melyek 6a és a lOa-helyzetű hidrogénatomja egyaránt S konfigurációjú, a 9-oxo-helyzetben redukálhatok, amiután a megfelelő transz-hexahidro-dibenzo-piranolokat kapjuk. Ez utóbbi vegyületek a melegvérű állatok központi idegrendszerére gyakorolt hatásuk alapján használhatók fel. Például az l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-6.6aS.7-8.10.10aS-hexahidro-9H-dibenzo[b.d]piran-9-on redukciójakor 3-(l,l )-dimetil-heptil-6,6-dimetil-6aS.7,8,- 10,10aS-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-l ,9-diolt kapunk, mely vegyület vérnyomáscsökkentő hatása miatt farmakológiai jelentőséggel bír. A következő példákban a találmány szerinti eljárást optikailag aktív l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6y,7.- 8,10,10a-hexahidro-9H -dibenzo[b,d]piran-9-onok előállításának leírásával szemléltetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
