177202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív transzhexahidrodibenzo-piranon-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 177202 Bejelentés napja: 1977. VII. 5. (El 754) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1976. XI. 10. (740.507 sz.) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 311/80 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. II. 28. Megjelent: 1982. X. 31. Feltalálók : Archer Robert Allen kutató vegyész. Indianapolis. Day William Allen szerves vegyész. Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company. Indianapolis. Indiana. Amerikai Egyesült Államok Eljárás optikailag aktív transzhexahidrodibenzopiranon-származékok ■ előállítására ! A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív 6a. 10a-transz-1 -hidroxi-3-szubsztituáIt-6,6-dimetil-6,6a.7.8.10,- 10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on előállítására. Úgy járunk el. hogy egy 5-szubsztituált rezoreint optikailag aktív apoverbenonnal reagáltatunk alumíniumklorid jelenlétében. Az 1 -hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10.10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onok előállítását először Fahrenholtz. Lurie és Kierstead írták le; J. Am. Chem. Soc. 88, 2079 (1966); 89, 5932 (1967). A közölt szintézis túlnyomó részben a dl-6a.!0a-transz vegyiiietet eredményezte, a megfelelő dl-6a, 10a-cisz izomert kisebb mennyiségben izolálták. A vegyületeket Fahrenholtz csak intermedierként használta, és nem tulajdonított nekik farmakológiai aktivitást. Az utóbbi időben felfedezték, hogy ezen hexahidro-dibenzo-piranonok számos hasznos biológiai tulajdonsággal bírnak, és ezért előnyösen használhatók bizonyos emlősök betegségeinek kezelésekor. A fenti eljárások többlépésesek, és bonyolultak, szemben a jelen egylépéses eljárással. A 3 953603. 3944 673 és 3928598 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint a hexahidro-dibenzo-piranonok a szorongás, depresszió és fájdalom leküzdésében használhatók. Felhívják a figyelmet a dl-6a.!0a-t ransz-1 -hidroxi-3-( 1,1 -dímetil-heptil)-6.6a,7,8.10.10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onra, mely különlegesen hatásos gyógyszer, ismert nevén Nabilon. Úgy találtuk, hogy bizonyos d!-6a,l0a-transz-hexahidro-dibénzö-piránonok farmakoíógiailag aktívabbak, mint a megfelelő dl-6a.l0a-cisz-izomerek. A dl-transz racernátok további elválasztása arra a felfedezésre vezetett, hogy a d 1 -transz-hexahidro-dibenzo-piranonoknak tulajdonított lényegében összes biológiai hatásért az az optikailag 5 aktiv transz izomer felel, ahol a 6a- és a lOa-helyzetű hidrogénatomok egyaránt R abszolút konfigurációval bírnak. Azok az optikailag aktív transz izomerek, ahol a 6a- és a lOa-helyzetű hidrogénatomok egyaránt S abszolút konfigurációjúak, intermedierként előnyösen használhatók ér- 10 tékes. központi idegrendszerre ható vegyületek szintézisére. Ezért fontos a sztereoszelektív szintézis az optikailag aktív transz-hexahidro-dibenzo-piranonok előállításakor. A találmány oltalmi körébe tartozó optikailag aktív izomereket Cahn-Ingold-Prelog szerint azonosítottuk, ez 15 egyértelmű módszer aszimmetrikus szénatomok konfigurációjának jellemzésére. F. módszer régóta ismert az irodalomban: lásd például Cahn. Ingold és Prelog, Angew. Chem. Intern. Ed. Engl.. 5. 385- -415 11966); Experientia, 12. 81 (1956): J. Chem. Educ.. 41. 116(1964).' 20 Mechoulam. Braun és Gaoni leírnak [J. Am. Chem. Soc. 89. 4552 11967)] egy sztereospecifikus szintézist, a reakciósor eredménye 1 )-A'-tetrahidro-kannabinol. A szintézis optikailag aktiv ( )-verbenolból indul ki. ez 5-s/ubsztituált rezorcinnal kondenzál. A módszer nem al- 25 kalmas hexahidro-dibenzo-piranon-származékok szintézisére. mivel ez utóbbi vegyületek 9-oxo-csoportot tartalmaznak. s nem metil-szubsztituenst, mint a Mechoulam eljárásban. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű opti- 30 kaikig aktiv 6a.i0a-transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6.6-di-177202
