177184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3- és 3,4- diszubsztituált-hexahidro- pirimido[1,2a-]azepinek előállítására
9 177184 10 lal folytatva, majd a metanolos eluátum bepárlása után 3- -fenil-2-oxo-2,6.7,8,9,10-hexahidro-pirimido[ 1,2-a]azepint kapunk, amely 215 216 C'-on ohad. Elemanalizis a Cj J I |(N,0 képlet alapján: számított: C = 74,97”,,; H = 6.71",,; N = 11,66°,,; talált : C = 74,85% ; H = 6,68% ; N = 11,42%. 15. példa 5.6 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepint és 7,5 g etil-2-etil-acetoacetát 50 ml etanolban 3 órán át forralunk. Azután az etanolt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat 20 ml 10%-os sósavban oldjuk és kétszer 10 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és háromszor 10 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázist izzított nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradék színtelen olajat csökkentett nyomáson frakcionáljuk. 6,3 g (61%) 156—160 C-on 2 Hgmm nyomáson desztilláló 3-etil-2-metil-4-oxo-4,6,7,8,9.10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepint kapunk. Elemanalízis a CHN,0 képlet alapján: számított : C = 69,87% ; H = 8,79'% ; N = 13,58% ; talált : C = 69,98% ; H = 8,85°;; ; N = 13,22%. 16. példa 12.6 g 2-amino-7-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin 100 ml etanollal készült oldatát —5 és 0 C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 22,6 g dietil-etoxi-metilén-malonát 100 ml etanollal készült oldatához. Becsepegtetés után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 24 órán át állni hagyjuk. Azután az oldószert bepároljuk. A maradék olajat 100 ml 10 vegyes százalékos sósavban oldjuk és kétszer 10 ml dietil-éterrel kirázzuk. Azután a vizes fázist nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és négyszer 15 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etilacetátos fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás és szűrés után bepároljuk. A maradék olajat acetonban felvéve száraz sósavgázzal kezeljük, amely hatására fehér kristályok válnak ki. 15,5 g (56%) etil-6-metil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2~a]azepin-3-karboxilát-hidroklorídot kapunk, amely 168-172 C-on olvad. Elemanalízis a C H^N^Cl képlet alapján: számított: C = 54.64%; H = 6,70",N = 9,80",,: talált : C = 54.31 % ; H = 6,72% ; N = 9,76%. 17. példa 2,52 g 2-amino-7-metil-3,4,5,6-tetrihidro-2H-azepin 25 ml etanollal készült oldatát hozzácscpegtetjük 3,38 g etoxi-metilén-cianoacetát 25 ml etanollal készített oldatához — 5 C-on. A reakcióelegyet egy órán át keverjük —5 C-on. azután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órán át forraljuk. Az oldószert bepároljuk. A maradék olajat 40 ml benzolban oldjuk, az oldatot egyszer 10 ml 5 vegyes százalékos nátrium-karbonát oldattal és kétszer 10 ml vízzel kirázzuk. A benzolos fázist vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás és szűrés után bepároljuk. A maradék olajat acetonból kristályosítjuk. 1.26 g (31 %) 3-ciano-6-metil-4-oxo-4,6,7,8.9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepint kapunk, mely 154 C'-on olvad. Elemanalízis a C^H^N^O kff'-~‘. alapján: számított: C = 65,00%: H = 6.42",,: N = 20.67",,: talált: C = 64,32%; H = 6,48",,: N = 20.77",, 18. példa 1 g 4-OXO-4.6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karbonsavat 50 ml metanolban oldunk és 10 C alá hűtjük, majd hidrogénklorid gázzal telítjük a reakcióelegyet. 24 óra elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és 5 vegyes százalékos nátrium-hidrogénkarbonát oldattal semleges értékre állítjuk. A semleges oldatot háromszor 10 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. 0,92 g etil-4-oxo-4.6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilátot kapunk, amely etil-acetátból átkristályosítva 83—84 C-on olvad és az 1. példa szerint készült termékkel elkeverve nem ad olvadáspont csökkenést. 19. példa 1 g etil-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilátot 10 ml etanolban oldunk és az oldatba száraz sósavgázt vezetünk. Az oldathoz 30 ml dietil-étert csepegtetve fehér kristályok válnak le. amelyeket .szűrünk és éterrel mosunk, 0,97 g (84%) etil-2-oxo-2,6.7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepin-3-karboxilát-hidrokioridot kapunk, amely 205 206 C-on bomlás közben olvad Elemanalízis a C H N.O.Cl képlet alapján: számított: C = 52,84" „; H = 6.28%: N = 10,27",,; Cl = 12,99%,; talált: C = 52,66%; H = 6,31%: N = 10,08",,: Cl = 13,11%. 20. példa 1000 g etil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepin-3-karboxiiátot. 34 g nátriumkloridot és 6 g nátriumpiroszuifitot 20000 irr-re egészítünk ki injekciós minőségű desztillált vízzel. A közel izotóniás és izohidfiás oldatot=,1 m1 beállítással nitrogéngáz védőatmoszférában ampullázzuk. majd 120 C-on 30 percig sterilezzük. 21. példa 400 g etil-2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilát és 160 g kristályos cellulóz keverékét önmagában ismert módon 7 g propanolos Endragit lakk oldattal granuláljuk. A megszárított és regranulált termékhez 35 g burgonyakeményítőt, 22 g talk untot és 6 g magnéziumsztearátot homogén porkeverék formájában hozzákeverjük és 0,63 g-os beállítással, nagy nyomással tablettává formáljuk. Az így készült tablettát adott esetben önmagában ismert módon film vagy cukor bevonattal látjuk el. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) és (II) általános képletű pirimido[l,2-a]azepin-származékok, az (I) és (II) általános képletű vegvületek keverékének és az (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak és kvaterner sóinak előállítására (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport. R' jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenil-, karboxil-. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
