177184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3- és 3,4- diszubsztituált-hexahidro- pirimido[1,2a-]azepinek előállítására
3 177184 4 fenil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy nitril-csoport) keverékét az egyes komponensekre szétválasztjuk, kívánt esetben egy olyan (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R' jelentése a fenti) vegyületté. mely R! helyén kurboxil-csoportot tartalmaz, egy kapott, R! helyen 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (1) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R- jelentése a fent megadott) vegyület eiszappanositásával — egy olyan (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R-'jelentése a fenti) vegyületté, mely R1 helyén karbamoil-csoportot tartalmaz, egy kapott R1 helyén 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-esoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R- jelentése a fent megadott) vegyület ammóniával való reagáltatásával. — egy olyan (I) vagy (11) általános képletű (mely képletben R és RJ jelentése a fent megadott) vegyületté, mely R! helyén karbohidrazido-esoportot tartalmaz, egy kapott R1 helyén 2 5 szénatomos alkoxi-karbonil-esoportot tartalmazó (1) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R- jelentése a fent megadott ) vegyület hidrazinna! való reagáltatásával — egy olyan (I) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vegyületté, mely R! helyén 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmaz, egy R! helyén karboxil-csoportot tartalmazó (1) vagy (II) általános képletű (mely képletben R és R: jelentése a fent megadott) vegyület észteresitésével alakítunk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászatiéig alkalmas savaddiciós sójává vagy kvatemer sójává alakítunk. A (IV) általános kepletü kiindulási anyagként vagy annak tautomerjeként előnyösen dialkil-etoxi-metilén-malonátot, alkil-etoxi-metilén-ciano-aeetátot, alkiI-2-formilpropionátot, alkil-2-forbil-fenil-acetátot, etü-2-etil-acetoacetátot alkalmazhatunk. Alkil észterként előnyösen metil-, etil-, izo-propii-, n-propil-észtereket választhatunk. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezés alatt i —4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot értünk és így például jelenthet metil-. etil-, i-propil-, n-propil, i-butil-, tercier-butil-csoportokat. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen iners oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként célszerűen alkoholokat (például etanolt, metanolt) észtereket (például etil-acetátot), ketonokat (például aeetont, etii-metil-ketont), aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt), halogénezett szénhidrogéneket (például kloroformot, széntetrakloridot, klór-benzolt) vagy ezek megfelelő elegveit alkalmazzuk. A reakciót előnyösen —15 C és 150 C között hajtjuk végre. Eljárásunk előnyös megvalositasakor (111 ) általános képletű vegyület oldatához adagoljuk ( IV) általános képletű vegyület oldatát, de egyes esetekben fordított adagolás sorrendet is alkalmazhatunk. A képződő (I) és (II) általános képletű vegyületek elegyéhez, az oldószer ledesztillálása után juthatunk. A kapott elegyet kívánt esetben az (1) es (1I> általános képletű vegyületek eltérő oldhatósága, bázieitása vagy kromatográfiás viselkedése alapján választhatjuk szét. Hgv adott ,1) \ug> (II) általános képletű vegyület (mely képletben R és R: jelentése a fent megadott) R1 helyen észter-csoportot tartalmazó származékában az eszter-csoportof önmagában ismert módon alakíthatjuk karbonsav-, karboxamid-, vagy karbohidrazid-csoporttá. így karbonsav-csoporttá történő alakításkor eljárhatunk oly módón, hogy R1 helyén cszter-csoportot tartalmazói!) vagy (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R és R: jelentése a fent megadott) híg vizes nátriumhidroxid oldattal kevertetve hidrolizáljuk az észter-csoportot, majd sósav oldattal savanyítva kicsapjuk a kapott savat, vagy vizes, vagy alkoholos ammónia oldattal illetve hidrazin-hidráttal kezelve azt, karboxamid, illetve karbohidra/id-származékhoz jutunk. Egy adott R: helyen karbonsav-csoportot tartalmazó (1) vagy (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon alakítunk R1 helyén kis szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó ( I) vagy (II) általános képletű vegyületté (mely képletben R és R ' jelentése a fent megadott), így például az észterezést elvégezhetjük diazoalkánok (például diazo-metánt vagy diazo-etánt) vagy alkohol-hidrogén-klorid elegy alkalmazásával. Az (I) vagy dl) általános képletű vegyületet (mely képletben R. R1, es R 'jelentése a fent megadott) kívánt esetben savakkal reagáftatva azok sóit vagy kvaternerezö szerekkel reagáltatva a kvaterner sókat állíthatjuk elő. A sókból a bázis felszabadítható és kívánt esetben más sóvá alakítható. Ily módon előnyösen állíthatjuk elő például a sósavas, hidrobromidos, perklórsavas, ecetsavas, szalicilsavas stb. sóit, illetve a kvatemer alkil-halogenidet (például metojodidot), alkií-szulfátot (például metoszulfátot). p-toluol-szulfonátoi, benzol-szulfonátot. A (IV) áitalános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető anyagok, míg a (Ili) általános képletű vegy ületek könnyen előállíthatok adott esetben hetes helyzetben kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó kaprolaktámból úgy, hogy előbb aíkilező szerrel (például dietiiszulfáttal) reagáltatva O-alkil imino-étert állítunk elő, melyet ammóniát szolgáltató reagenssel (például ammóniumacetáttal, ammónium-kloriddal) reagáltatva alakítunk a (III) általános képletű vegyületté. Az előállított (I)vagv 111) általános képletű vegyületek (mely képletben R, R' és R’jeientese a fent megadott) elsősorban közti termékek gyógyhatású vegyületek előállításánál, de egyes képviselői gyógyszerként is nyerhetnek alkalmazást. 3gyes reprezentánsaik antiallergiás-antiasztmatikus, illetve kedvező keringési hatású vegyület előállításánál kiindulási vegyületek illetve, mint ilyen hatású vegyületek nyerhetnek alkalmazást. A vegyületek antianginás aktivitását patkányokon intravénásán adagolt vasopressinriel kiváltott akut koronária elégtelenség gátlásával határoztuk meg [Arch. Int, Pharmacodyn. 160, 147 (1966)}. A vizsgált vegyületeket vízben oldva intravénásán adagoltuk. Vegyület ív. adag %-os védőhatás (patkány) 4-oxo-4,6,7,8,9.10- -hexahidro-piriraido[l,2-a]aziepin-3- -karbohidrazid 10 mg kg 5ü.!"„ etil-4-oeo^t,6,7,8,9.10- -hexahidro-pírimido[l,2-ajazepin-3- -karboxilát 10 mg/kg 77.6",, eti!-2-oxo-2,6,7,8,9,10- -hexahidro-ptrimido[t,2-aJazepin-3- -karboxilát 10 mg kg 85.2*',, Papaverin 2 mg/kg 36.9“,, s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
