177184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3- és 3,4- diszubsztituált-hexahidro- pirimido[1,2a-]azepinek előállítására
5 177184 6 Gyógyászati alkalmazásnál a fenti (I) vagy (II) általános képlet alá tartozó valamely vegyületet, mint hatóanyagot iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítményekben alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (például tabletta, kapszula, drazsé) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma 0,005—95% között változhat. A napi hatóanyagdózis széles határok között változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, testsúlyától, valamint a hatóanyag kikészítési formájától és aktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyag dózis általában 0,5—15 mg/kg, míg belélegeztetés vagy intravénás adagolás mellett általában 0,001—5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri, megosztott adagban. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. példa 67.2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin 600 ml etanollal készült oldatát —10 C-ra hűtjük és a reakcióelegyhez 127,8 g dietil-etoxi-metilén-malonát 600 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük keverés közben 1 óra alatt. További 1 órán át 10 C és 5 C között keverjük a reakeióelegyet, majd I órát forraljuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson ledes'ztilláljuk. A maradék sárga olajat, amely körülbelül 10:1 arányban tartalmazza az etil 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[!,2-a]azepin-3-karboxilát és etil 2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karboxilát elegyét, 600 ml benzolban oldjuk és kétszer egymás után 60 ml vízzel kirázzuk. A vízmentes nátrium-szulfáton szárított benzolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 114 g (80,5%) etil 4-oxo-4,6,7,8,9,10- -hexahidro-pirimidofl ,2-a]azepin-3-karboxilátot kapunk, amely etil-acetátból átkristályosítva 82 84 C-on olvad. Elemanalízis a képlet alapján: számított: C = 61,00%; H = 6,82%; N = 11,85%: talált : C = 60,82% ; H = 6,91 % ; N = 11,79%. Az egyesített vizes kivonatot kétszer egymásután 120 ml kloroformmal kirázzuk, majd az egyesített és izzított nátrium-szulfáton szárított kloroformos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,1 g (8,9%) etil 2-oxo-2,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[ 1,2-a]azepin-3-karboxilátot kapunk, amely 156 157 C-on ohad. Elemanalízí.s a (%! %%%(), képlet alapján: számított: C = 61,00%; H = 6.82%; N = 11.85%: talált : C = 60,91 % ; H = 6,87% ; N = 11,81 %. 2. példa 11.2 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin 70 ml etanollal készült oldatához 0 C-on keverés közben 16,9 g etil-etoxi-metilén-cianoacetát 120 ml etanollal készült oldatot csepegtetjük 1 óra alatt. Majd 1 órán át szobahőmérsékleten és további 1 órán át forrás közben kevertetjük a reakcióelegyet. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vörös olajat, amely körülbelül 3:1 arányban tartalmazza a 3-ciano-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin és 3-ciano-2-oxo-2,6,7,8,9,10- -hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin elegyét, 200 ml benzolban oldjuk, és kétszer egymás után 5 vegyes százalékos sósavoldattal, majd 10 ml vízzel kirázzuk. A vízmentes nátrium-szulfáton szárított benzolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. így 4,6 g (24,2%) 3-ciano-4-oxo-4,6,7,8,9.10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepint kapunk, amely 125 C-on olvad. Elemanalízis a C II N50 képlet alapján: számított: C = 63.51%: H = 5.86%; N = 22,22",,; talált: C = 63,95",,; H = 5,89%; N = 22,08%; Az egyesített vizes fázisokat szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és kloroformmal kirázzuk. Az egyesített és vízmentes nátrium-szulfáton szárított kloroformos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 1.7 g (8.9",,) 3-eiano-2-oxo-2.6.7.8.9.1(l-he\ahidro-pirimido[1.2-a]azepint kapunk. amely 205 206 C-on oh ad. Elemanalízis a C HHN,0 képlet alapján: számított: C = 63.51",,': H = 5.86"„; N = 22.22",,: talált: C = 63,92",,: H = 5.90%; N = 21.97",,. 3. példa 11,2 g 7-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin 100 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 13,1 g etil-2-formil-propionátot adunk es a reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd 3 órán át forraljuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot aceton-petroléter elegyével kezeljük. A kivált kristályokat szűrjük. 6.6 g (37%) 3-metil-2-oxo-2,6,7,8.9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepint kapunk, amely acetonban történő átforralás után 202 C-on olvad. Elemanalízis a C H N,() képlet alapján: számított: C = 67,39%: H = 7.91%; N = 15.71",,; talált: C = 67,18%; H = 8,00%; N = 15,72%. Az aceton-petroléter tartalmú anyalúgot bepároljuk. A kapott narancs vörös olajat 50 ml benzolban oldjuk, csontszénnel derítjük, szűrjük, és száraz hidrogén-kloridgázzal telítjük. A kapott kristályokat szűrjük. 5,75 g (26,7%) 3-metil-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[l,2-a]azepin-hidrokloridot kapunk, amely 207 C-on olvad. Elemanalízis a C'H|1 I|SN,OCl képlet alapján: számított-: C = 55.94%: H = 7.04%; N = 13.04%; Cl = 16,51%; talált: C = 56,05%; H = 7.01%; N = 12,98",,: Cl = 16,70%,. 4. példa 11,8 g etíl-4-oxo-4.6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepin-3-karbovilátot 40 ml 30 súly százalékos ammónium-hidroxid-oldatban oldunk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk. 10,1 g (97.5”„) 3-karbamoil-4-oxo-4.6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1.2-a]azepint kapunk, amely 234 235 C-on oh. Elemanalízis a C H N((), képlet alapján: számított: C = 57.96%; H = 6.32"„; N = 20.27",,: talált: C = 57,88%,; H = 6.30%; N = 20.34°,,. 5. példa A 4. példa szerint dolgozva, de etil 2-oxo-2,6,7.8.9,10- -hexahidro-pirimido[l ,2-a]azepin-3-karboxilátból kiindulva 69%,-os hozammal 3-karbomoil-2-oxo-2.6.7,8,9,10-he-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
