177154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás dimer vinka alkaloidok előállítására
7 177154 8 6,56-mtnótiroronarídm-Nb-oxid melyet,az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítottunk elő, valamint 0,51 mmól vindolin 15 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 2 ml trifluorecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni. 1 óra múlva az oldószert csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten kidesztilláljuk. A kapott terméket 10 ml metanolban oldjuk és nátriumbórhidriddel redukáljuk 0°C-on 15 percig. A szokásos feldolgozási műveletek után kapott nyers termék komponenseit szilikagéles preparatív rétegkromatográfiával választjuk el az 1. példában megadott eluálószer-rendszerekkel. A kapott termékek jellemzőit az alábbiakban ismertetjük: 1-3 = epi-14’-epi-20’-dezoxi-vinblasztin-B (R! = -CH3, R2 = -OCH3, R3 + R4 = kettős kötés, R, = -OH, R6=-COOCH3, R7=-OCOCH3i R'3 = R 6 = R”3 = R’s = -H, R”5=-C2H5 (20 S), R 4 = -COOCH3). Hozam: 173. mg, acetonból kristályosítva, 275 °C-on olvad bomlás közben. ÍR (t'cm-1, kloroform): 1740 (észter), 1620 (indolin). UV etanol Ámaxnm: 264 (12.600), 291 (11.900), 297 (11.900) az indol és a dihidroindol kromofór csoportjainak összegeződése. NMR spektrum: 9,60 (1H, C16-OH), 8,75 (s, IH, Na,-H), 7,3-6,85 (aromás protonok), 6,90 (s) és 5,97 (s, 1H) C9-H és C12~H, 5,71 (dd, 1H, J '"'9,5 és 3, C.4-H), 5,20 (s, 1H, C17-H), 5.00 (d, 1H, J ~9,5, Cis—H), 3,87 (s, 3H), 3,72 és 3.70 (2s, 6H) C,,~OCH3, C16-C02CH, és Cl6,-C02CH3, 2,63 (s, 3H, Na-CH3), 1,99 (s, 3H, -OCOCH3), 0,93 (t, 3H, J ~ 7) és -0,12 (t, 3H, J~7) C1 «,—H és C,3—H). CD 312 (-11,5), 296 (-4,6), 284 (-4,6), 263 (+31,2). 1—4 = epi-14’-epi-16’-dezoxi-vinblasztin-B. Hozam: 44 mg, aceton-éter elegyből kristályosítva. 218—220°C-on olvad bomlás közben. [a]^2 =—66° (c = 0,93, kloroform). IR: 1740 és 1620. UV (etanol): 264 (13.400), 291 (11.200), 298 (11.400). NMR spektrum: 9,64 (1H, C16-CH), 8,78 (s, 1H, Na,-H), 7,5-6,8 (aromás protonok), 6,85 (s, 1H) és 6,02 (s, 1H) C9-H és C12-H, 5,72 (dd, 1H, J = 10 és 4, C14-H), 5,23 (s, 1H, C17-H), 5,02 (d, IH, J= 10, Cls-H), 3,89 (s, 3H) és 3,74 (széles s, 6H) C,,-OCH3, C16-C02CH3 és C16,-C02CH3, 2,64 (s, 3H, Na-CH3), 2,00 (s, 3H, -OCOCH3), 0,92 (t, 3H, J~7) és -0,12 (t. 3H, J~7) C18,-H és C18-H. CD: 310 (-9,92), 294 (-2,88), 280 (-2,94), 257 (+ 34). 1-5 = epi-14’-dezoxi-vinblasztin-B. Hozam: 17 mg, amorf, [a]D = -158° (c = 0,5, kloroform). IR: 1740, 1615. UV (EtOH): 258 (11.600), 291 (10.700), 298 (10.700). 2. példa Az 1-3, 1-4 és 1-5 tömegspektruma: csúcsok: 794 (M+‘), 763, 735, 635, 610, 469, 338, 282, 222, 188, 138, 135, 124, 122, 121 és 107 m/e. CD: 306 (-7,32), 288 (-2,50), 260 (+ 3,9). 3. példa 120 mg (3,38 x 10~4 mól) dihidrokatarantin-Nb-oxid (melyet az 1. példában a katarantin-Nb-oxiddal kapcsolatban ismertetett eljárással állítottunk elő) és 162 mg (3,55 x 10~4 mól) vindolin 0,99 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához -78 °C-on argon-atmoszférában, keverés közben 0,134 ml trifluorecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 50 percig hagyjuk az említett hőmérsékleten, azután az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk szobahőmérsékleten. A kapott terméket 6 ml metanolban oldjuk és nátriumbórhidriddel redukáljuk 0°C-on. A szokásos feldolgozási műveletek után kapott nyers terméket szilikagélen preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 3 arányú etanol-etilacetát elegyet azután 92 :8 arányú metanol-etilacetát elegyet használunk. Az alábbiakban ismertetjük a kapott termékek jellemzőit: 1-6 = (H’S.ló’S! ,20’S)-dezoxi-vinblasztin-B. (R! = -CH3, R2 = -OCH3iR3 + R4 = kettős kötés, Rs = -OH, R6=-COOCH3, R7=-OCOCH3, R’ - D’ - DJ - D5 _ D J 5 _ D 5 - U I.-K2-K5-K3-K 3 - K ő------W, R”5 =-C2Hs (20’S), R’4 =-COOCH3(16’S). Hozam: 26 mg. Olvadáspont = 214 °C (metanol). [a]u = + 69°. (c = 0,43, kloroform). IR: 1740, 1615. UV: 263 (11.900), 290 (10.770), 297 (10.208). NMR spektrum (240 Mhz): 9,77 (IH) C16-OH, 7,83 (N a’—H), 7,03 (aromás protonok), 6,49 (s, IH) és 6,02 (s, IH) C9--H és C,2—H, 5.78 CI4-H, 5,36 (s, IH) C17-H, 5,23 (d, IH, J = 9) Cx 5 —H, 3,74 (s, 6H és 3,55 (s, 3H) C16-COOCH3, C16,-C00CH3 és C,,-OCH3, 2,67 (s, 3H) Na—CH3, 2,08 (s, 3H) C17-OCOCH3 0,86 és 0,82 (2t, szuperpozíció) Ci«,—H és Cis-H. CD: 302 (+ 5), 255 (+ 12,5). 1-7 = epi-16’-dezoxi-vinblasztin-B. Hozam: 55 mg, amorf [a]D = —26° (c = 0,58, kloroform). IR: 1740, 1618. UV: 264 (11.600), 290 (9.900), 297 (10.300). NMR spektrum (240 MHz): 9,62 (IH, C16—OH), 8,95 (Na,—H), 7,39—7,04 aromás protonok, 6,93 (s, IH) és 6,00 (s, IH) C9-H és C12-H, 5,37 (s, IH) C17-H, 5,90 és 5,38 (2 m, IH) C14-H és C1S-H, 3,98 (s, 3H) és 3,68 (s, 6H) C16-COOCH3, C, 6 ,-COOCH3 és Cj ! -OCH3,2,58 (s, 3H) Na-CH3, 2,05 (s, 3H) C17-OCOCH3) 0,91 (t, 3H) és 0,67 (t, 3H) Ci s— H és Ci 8,—H. CD: 307 (+8,2), 282 (+5), 260 (-13,8). 1—8 = epi-16’-epi-20’-dezoxi-vinblasztin-B. Hozam: 12 mg, amorf [a]D=-53°. (c = 0,60, kloroform). IR: 1740, 1620. UV: 264 (12.730), 290 (11.250), 298 (11.460). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
