177154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás dimer vinka alkaloidok előállítására
5 177154 6 Vindolin — Catharanthus sp. 1. K. Mothes, I. Richter, K. Stolle, D. Gröger, Naturwissenschaften, 52, 431 (1965). Katarantin - Catharanthus sp. 2. N. R. Farnsworth, H. H. S. Fong, R. N. Blome- 5 ter., Llojdis, 29, 343 (1966). 3. M. Gorman, N. Neuss, N. J. Cone., J. Amer. Chem. Soc., 87, 93 (1965). Koronaridin — Catharanthus és Tabernaemontana sp. ref. 3. 10 Allokatarantint — dihidro-14,15-allokatarantin 4. M. Muquet, N. Kunesch, J. Poisson, Tetrahedron., 28, 1883 (1972). Vindorozin - Catharanthus 5. B. K. Moza, J. Trojanek, Coll. Czech. Chem. 15 Cornn., 28, 1419 (1963). Dihidro-2,16-metoxi-l 1-taberzonin 6. C. Kan-Fan, B. C. Das, P. Potier, J. Lenuen, P. Boiteau., Ann. Pharm, pan., 26, 577 (1968) 20 A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek közül különösen fontosak az alábbiak: vindolin vagy 14,15-dihidro-vindolin-katarantin 25 vindolin+-koronarídin vindolin+ -15,20-dihidro-katarantin vindolin+-l 4,15-dihidro-allokatarantin vindolin+-allokatarantin vindorosin-katarantin 30 Na-metil-2,16-dihidro-l 1 -metoxi-taberzonin-katarantin. A felsorolásban- a + jel azt jelenti, hogy a vegyület vindolin helyett 14,15-dihidro-vindolint is tártál- 35 mazhat. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 600 mg katarantint 18 ml vízmentes metilénkloridban oldunk, és az oldathoz 0 °C-on, keverés közben hozzáadjuk 490 mg 98%-os p-nitro-perben- 45 zoesav 62 ml metilénkloriddal készített oldatát. 5 perc múlva a reakcióelegyet összekeveijük 50 ml 10%-os vizes nátriuinkarbonát-oldattal és háromszor 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 50' ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, azutan 50 50 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, szögük, és 15 Hgmm nyomáson bepároljuk 40 aC alatti hőmérsékleten. A katarantin N’b-oxidját kapjuk kvantitatív hozammal. Az előbbi N’b-oxid 210 mg-jának és 285 mg vin- 55 dolinnak 1,8 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,25 ml trifluorecetsavanhidridet. 30 perc múlva a reakcióelegyből a trifluoroecetsavanhidrid fölöslegét és az 60 oldószert 20 °C hőmérsékleten és 15 Hgmm nyomáson kidesztilláljuk. A kapott száraz maradékot 10 ml metanolban oldjuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük le. Ezután több ízben hozzáadunk feleslegben vett nátriumbórhidridet. A reakcióelegyet 65 0°C-on tartjuk 15 percig, majd 100 ml vizet adunk hozzá és kétszer 100 ml, majd kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, szüljük és 15 Hgmm nyomáson bepároljuk. 492 mg nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen, preparatív rétegkromatográfíával tisztítunk az alábbi el uálószer-rend szerekkel: 97 : 3 arányú kloroform-metanol elegy 3 : 1 arányú etilacetát-etanol elegy. Ily módon a csökkenő polaritás rendjében az alábbi két I általános képletű vegyületet különítjük el, melyeket az I— 1, illetve 1-2 szimbólumokkal jelölünk. (A továbbiakban is az I általános képletre hivatkozva adjuk meg a végtermékben a helyettesítő-jelentéseket.) E vegyületek jellemzői az alábbiak: 1-1 = A15 ’-20’-dehidroxi-vinblasztin. Hozam: 195 mg, metanolból kristályosítva 208—210°C-on olvad bomlás közben. [a]“ = + 19° (c = 0,70, kloroform). ÍR: (r'cm-1) (kloroform/film): : 1740 (észter), 1615 t (indolin). UV: (etanol A^TM*): 263 (17.500), 290 (14.300), 297 (14.400) az indol és a dihidroindol kromofór csoportjainak összegeződése. Tömegspektrum: csúcsok: 792 (M+), 761, 733, 670, 633, 611, 525, 489, 336, 282, 135 és 121 m /e. NMR spektrum: 240 Mz (deuterokloroform, ő ppm : TMS = 0) J Hertz 9,77 (1H, C16-OH), 7,87 (s, 1H) Na-H, 6,52 (s, 1H) és 6,03 (s, IH) : 'C9 -H és Cj 2—H, 5,76 (m, lH)és5,22(d, 1H, J = 9,4) C14—H és Ct H, 5,37 (s) C,7-H, 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) és 3,55 (s, 3H):Cj6-C02- CH3, C,6-C02CH3 és Cu-0-CH3, 2,65 (s, 3H) Na—CH3, 2,07 (s, 3H) OCOCH3, 0,96 (t, 3H) és 0,81 (t, 3H) : C, s —H és C18-H. Cirkulár dikroizmus (C D) A nm (Ae) : 305 (+ 6,5), 258 (♦ 14,0). 1-2 = epi-1 ó’-A15 ’-20’-dehidroxi-vinblasztin. Hozam: 48 mg. Hidrobromidjának olvadáspontja (brómhidrát) : >260 °C. (a]p2° = -86,4° (c = 0,72, kloroform). IR: 1740 (észter), 1620 (indolin). UV: etanol: 263 (12.600), 289 (10.700), 297 (11.500) : az indol és a dihidroindol kromofór csoportjainak összegeződése. Tömegspektrum: csúcsok: 792 (M+‘), 733, 670, 633, 610, 525, 469, 336, 282, 135 és 121 mle. NMR spektrum: 8,99 (s, 1H, Na’-H), 6,85 (s, 1H), és 5,92 (s, 1H):C9-H és C,2-H, 5,84 (m, 1H), 5,50 (m, 1H) és 5,24 (d, 1H, J = 9,4) C,4-H, Ci5,-H és C1 s —H, 5,28 (s, 1H), :Ci7—H, 3,86 (s, 3H) és 3,74 (széles s, 6H) : C16—C02CH3, Ci6,-C02CH3 és C] 1 —OCH3, 2,60 (s, 3H) Na-CH3, 2,07 (s, 3H) 0-COCH3, 1,00 (t, 3H) C,8,-H és 0,60 (t, 3H) C18-H. Cirkulár dikroizmus: (CD) A nm (Ae) : 309 (+ 8,5) 258 (-13). 3
