177144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés több komponensből álló finomszemcsés keverék előállítására
5 177144 6 Az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, és R2 jelentése amino- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport, a testben általában a két karboxilcsoporttal rendelkező vegyületekké alakulnak át. 5 A találmány szerinti vegyületek szájon át történő beadásra szánt tablettákként, kapszulákként vagy elixírekként, vagy parenterális beadásra szánt steril oldatokként vagy szuszpenziókként formulázott készítményekben vérnyomás csökkentésére io alkalmazhatók. Az elfogadott gyógyszerészi gyakorlat szerint egy egységdózisban körülbelül 10—500 mg I általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ilyen vegyületek keveréke van keverve valamilyen gyógyászatilag 15 elfogadható vivőanyaggal, hordozóval, töltőanyaggal, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőanyaggal stb. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy az alkalmazott dózis a jelzett határokon belül essen. 20 A tablettákban, kapszulákban és hasonlókban levő segédanyagokra példák a következők: kötőanyag például tragantmézga, arabmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin, töltőanyag például dikalcium-foszfát, mállasztó szer például kukoricakeményítő, 2s burgonyakeményítő, alginsav és hasonlók, síkosítószer például magnézium-sztearát, édesítőszer például szacharóz, laktóz vagy szacharin, ízesítőszer például mentol, boróka- vagy cseresznyeolaj. Ha a dózisegység formája kapszula, akkor ez az előbb felső- 30 rolt típusú anyagokon kívül egy folyékony hordozót, például egy zsíros olajat is tartalmazhat. Számos más anyag lehet még jelen burkolóként vagy a dózisegység fizikai formáját másképp módosító anyagként. Például a tabletták sellakkal, cukor- 35 ral vagy mindkettővel lehetnek burkolva. Szirup vagy elixir tartalmazhatja a hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként p-hidroxi-benzoesav-metilésztert és p-hidroxi-benzoesav-propilésztert, színezőanyagot. és ízesítőszerként cseresznye- 40 vagy narancsolajat. Injekciós felhasználásra szánt steril készítmények a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően készíthetők a hatóanyagnak valamilyen hordozóban, például injekciós minőségű vízben, valami- 45 lyen természetes növényi ólában, például szézámolajban, kókuszolajban, földigy omoróolajban, gyapotmagolajban, stb. vagy valamilyen szintetikus zsírszerű hordozóban, például etil-oleátban vagy hasonlóban történő oldásával vagy szuszpendálásával. 50 Szükség szerint még pufferok, tartósítószerek, antioxidánsok és hasonló anyagok lehetnek a készítményekben. A következő példák a találmányt szemléltetik, és annak különösen előnyös megvalósításai. A 55 hőmérsékletek mindenütt. °C-ban vannak megadva. 460 ml 5 n nátrium-hidroxid oldatot és 340 ml benziloxi-karbonil-kloridot adunk hozzá öt egyforma adagban fél óra alatt. Egy óra szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet kétszer extraháljuk éterrel, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. Kihozatal 442 g, olvadáspont 78—80 °C. Az így kapott 180 g benziloxi-karbonil-L-prolint 300 ml diklór-metán, 800 ml cseppfolyós izobutilén és 7,2 ml tömény kénsav elegyében oldjuk. Az oldatot nyomásálló edényben 72 órát rázzuk. A nyomást megszüntetjük, az izobutilént hagyjuk eldesztillálni, és az oldatot mossuk 5%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 205 g benziloxi-karbonil-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk. A 205 g benziloxi-karbonil-L-prolin-terc-butil-észtert 1,2 liter vízmentes etanolban oldjuk, és normál nyomáson 10 g 10%-os palládium-szén katalizátorral hidrogénezzük, amíg csak széndioxid-nyomok mutathatók ki az elmenő hidrogéngázban (24 óra). A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban 30Hgmm nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk, így L-prolin-terc-butil-észtert kapunk. Forráspont: 50—51/1 Hgmm. 2. példa 1 -(4-Karboxi-b utiril)-L-prolin 4,6 g glutársavanhidridet és 4,6 g L-prolint szuszpendálunk 40 ml vízmentes piridinben, és egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, majd 75 ml Dowex 50-nel töltött oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat (pozitív karboxil reakció) egyesítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml acetonitrilben oldjuk, és addig adunk hozzá diciklohexil-amint, amíg lúgos pH-t érünk el (nedves indikátor papír). A kristályokat szűrjük, szárítjuk, és 55 ml izopropanolból átkristályosítjuk, 14 g 1 -(4-karboxi-butiril)-L-prolin-diciklohexil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 170-172°. A diciklohexil-ammóniumsót Dowex 50 gyantával vízben alakítjuk vissza savvá. 3. példa l-{3-(Metoxi-karbonil)-2-metil-propionil]--L-prolin-terc-butil-észter 1. példa L-Prolin-terc-butil-észter 60 230 g L-prolint feloldunk 1 liter víz és 400 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és élénk keverés közben 6S 36 g 3-(metoxi-karbonil)-2-metilén-propionsavat 400 ml vízmentes etanolban oldunk, és 3,6 g 10%-os palládium-szén katalizátorral hidrogénezzük, amíg több hidrogént már nem abszorbeál. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A 37 g maradékot és 42,7 g L-prolin-terc-butil-észtert 750 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot keverés közben jeges fürdőben lehűtjük. Hozzáadunk 51,5 g diciklohexil-karbodiimidet, és a 3
