177144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés több komponensből álló finomszemcsés keverék előállítására
7 177144 8 reakcióelegyet 18 órát keverjük szobahőmérsékleten. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és semlegesre mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk, és az acil-karbamid mellékterméket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban szárazra párolva 64,7 g l-{3-(metoxi-karbonil)-2-metil-propionil]-L-prolin-terc-bútü-észtert kapunk. 4. példa l-[3-(Metoxi-karbonil)-2-metil-propionil]-L-prolin Az 1 -[3 -(metoxi-karbonil)-2-metil-propionil]-L-prolin-terc-butil-észtert 150 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A trifluoi-ecetsavat szárazra párlással eltávolítjuk, és a maradékot éter—hexán elegyből néhányszor átcsapjuk. Kihozatal 18,3 g. Ezt az anyagot 10 ml acetonitrilben oldjuk, és 15 ml diciklohexil-amint adunk hozzá, Á kristályokat kiszűijük, 500 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, és 5 percig forraljuk, lehűljük, szűrjük, és szárítjuk. Ezeket a kristályokat újra szuszpendáljuk 450 ml acetonitrilben, öt percig forraljuk, lehűljük, szüljük, és megszárítjuk. így 13,6 g l-{3-(metoxi-karbonil)-2-D-metil-propionü]-L-prolin-diciklohexil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 193—194°. Az első acetonitriles anyalúgokból 6,2 g l-[3-(metoxi-karbonü)-2-L-metil-propionil]-L-prolin-diciklohexil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 138—139°. A sók Dowex50 ioncserélő gyantával kezelve alakíthatók az l-[3-(metoxi-karbonil)-2 -metil-propionil]-L-prolinné. 5. példa * l-(3-Karboxi-2-metil-propionil)-L-prolin A 13. példában kapott diciklohexü-ammóniumsókat (194 g) külön-külön feloldjuk összesen 137 ml metanol és 137 ml In nátrium-hidroxid•oldat elegyében, és az oldatokat öt órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szabad disavat Dowex 50 ioncserélő gyantán végzett kromatografálással különítjük el. Az N-(3-karboxi-2-D-metil-propionil)-L-prolin olvadáspontja 130—141°, [a]p5 = -704° (c = 2, etanol). Az N-(3-karboxi-2-L-metil-propionil)-L-prolin olvadáspontja 132—133°, [«Ê« = —66,8° (c = 1,1, etanol). 6. példa 1 -[2-Metil-4-(metoxi-karbonil)-b utiril]-L-prolin-terc-butil-észter a) 2-Metil4-(metoxi-karbonil)-vaj sav 14,6 g 2-metil-glutársavat és 26 ml acetil-kloridot egy órán át melegítünk forró vízfürdőn. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot kétszer bepároljuk toluollal. A maradékot 4,7 ml metanolban oldjuk, egy órán át forró vízfürdőn melegítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 17 ml éter, 16,7 ml diciklohexil-amin és 83 ml hexán elegyében oldjuk. A kristályos sót szűrjük, keverjük, majd forraljuk 75 ml etü-acetáttal. Az oldatlan maradékot kiszűijük, a szűrletet egyharmad térfogatára bepároljuk, és lehűtjük. A kristályokat szűrjük, és szárítjuk. 11,3 g 2-metil4- - ( me t o xi4carbonil)-vaj sav-diciklohexil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 97—99°. A sót Dowex 50-nel kezelve a szabad savvá alakítjuk. b) 3,1 g 2-metil4-(metoxi-karbonil)-vajsavat és 3,78 g L-prolin-terc-butil-észtert oldunk 40 ml diklór-metánban. Az oldatot keverés közben lehűtjük, és 4,12 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Miután 15 percig jeges fürdőben és 18 órát szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kloroformmal kromatografáljuk, így 3,5 g l-[2-metil4-(metoxi-karbonil)-butirilJ-L-prolin-terc-butü-észtert kapunk. 7. példa l-[2-Metil4-(metoxi-karbonil)-butiril]-L-prolin 3,4 g 1 -[2-metil4-(metoxi-karbonil)-butiril]-L-prolin-terc-butü-észtert 25 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A trifluor-ecetsavat vákuumban desztilláljuk, és a maradékot néhányszor átcsapjuk etil-acetát—hexán elegyből. A maradékot feloldjuk 12 ml acetonitrilben, és 2 ml diciklohexil-amint adunk hozzá. A kristályos sót kiszűrjük, és acetonitrilből átkristályosítjuk, így 1,8 g l-[2-D-metil4- -{metoxi-kárbonil)-butiril]-L-prolin-diciklohexil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 174—175°. Az anyalúgokból az l-[2-L-metil4-(metoxi-karbonil)-butiril]-L-prolint is kinyeijük diciklohexil-ammóniumsóként. A sókat Dowex 50-nel kezelve alakítjuk a savakká. 8. példa l-(4-Karboxi-2-metil-butiril)-L-proIin A 7. példában kapott diciklohexil-ammóniumsók mindegyikét (1,3 g) feloldjuk 9 ml metanol és 9 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében. öt óra múlva a savat Dowex 50-en végzett ioncserés kromatográfiával különítjük el, kihozatal 0,6 g. Ha a 7. példa l-{2-D-metil4-(metoxi-karbonil)-butiril]-L-prolin izomerét használjuk, 1 <44carboxi-2-D-metil-butiril)-L-prolint kapunk, amelynek olvadáspontja acetonitrilből történő átkristályosítás után 154-156°, kihozatal 594 mg, [a]^5 = -99° (c=14. etanol). Ugyanilyen eljárást alkalmazva, de 750 mg l-[2-metil-(4-metoxi-kaibonil)-butiril]-L-prolinból kiindulva 397 mg l-(4-karboxi-2-L-metil-butiril)-L-pro-5 10 15 B0 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
