177144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés több komponensből álló finomszemcsés keverék előállítására
3 177144 4 genssei, N,N’-karbonil-diimidazollal, N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1 ,2-dihidrokinolinnal (EEDQ) vagy hasonlóképpen aktiváljuk [Houben—Weyl: Methoden der oiganischen Chemie, XV. kötet, 1. és 2. rész (1974)]. ^ Ennek a reakciónak a terméke az I általános képlet keretébe tartozó V általános képletű vegyület — Ri, R3 és n a fenti jelentésű —, amelyet kívánt esetben ismert módon, például bázissal, így nátrium-hidroxiddal elszappanosítva az I általános 10 képlet keretébe tartozó VI általános képletű disavat — Ri, R3 és n a fenti jelentésű — kapjuk. Egy másik módszer szerint a IIIA képletű L-prolin rövidszénláncú alkilészterét például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk a IVA ^ általános képletű monoészterrel, majd a kapott, az I általános képlet keretébe tartozó VII általános képletű vegyületről — R és R5 rövidszénláncú alkilcsoport — kívánt esetben az észtercsoportokat ismert módon, például savas és/vagy bázisos keze- 20 léssel lehasítjuk. A szabad sav kívánt esetben észterezhető. A IV általános képletű borostyánkősav-menoészterek (ahol n jelentése 1) a megfelelő szubsztituált borostyánkősavanhidrid alkoholízisével állíthatók 25 elő. Előnyös olyan termékeket előállítani, ahol az észtercsoport az alkil oldallánchoz képest /3-helyzetű. Az alkoholízis reakcióban a kívánt regiospecifítás elérése céljából valamilyen alkilidén-borostyán- 30 kősavanhidridet előnyös használni a kiindulási monoészter előállítására, például egy X általános képletű anhidridet — ahol R’ jelentése !. .r-'énatom, rövidszénláncú alkil- 35 vagy fenil-csi'vort, és R” jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. Ezt egy ROH képletű alkohollal reagáltatva kapjuk a XI általános képletű terméket, amelyet az- 40 után hidrogénnel redukálva a XII általános képletű monoészterhez jutunk. Hasonlóképpen a glutársavak esetében (ahol n jelentése 2) is alkilidén-származékokat használunk. Ha ilyen alkilidén-származékok nem könnyen hoz- 45 záférhetők, a szubsztituált glutársavanhidridet alkoholízisnek vetjük alá, ezt követően a monoésztert a diciklohexil-ammóniumsó frakcionált kristályosításával gondos tisztításnak vetjük alá. Az I általános képletű termékek egy aszimmet- 50 rikus szénatommal rendelkeznek, és még kettővel akkor, ha Rj vagy R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Ezeket a szénatomokat az I általános képletben csillaggal jelezzük. A vegyületek ennek megfelelően diasztereoizomer formákban vagy ezek 55 racém keverékeiben is léteznek. Mindezek a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az előbb leírt szintézisekben a racemát vagy az enantiomerek egyike alkalmazható kiindulási anyagként. Ha a racém kiindulási anyagot használjuk a szintézisben, a 60 termékben kapott sztereoizomereket szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatjuk szét. Általában az aminosav szénatomjára nézve L-izomer az előnyös izomer forma. « A találmány szerinti vegyületek számos szervetlen és szerves bázissal sókat képeznek, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók (amelyek előnyösek), alkáli földfémsók, példáid kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal képzett sók, például diciklohexil-ammóniumsók, N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal képzett sók, N-metil-D-glükózamin sók, N,N’-bisz(dehidroabietil)-etilén-diaminnal képzett sók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal képzett sók. A nem toxikus, gyógyászatiig elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használatosak, például a termát kinyerésénél vagy tisztításánál, amint a példákban a diciklohexifamin só esetében szemléltetjük. A sókat szokásos módon képezzük a termék szabad sav formáját a kívánt kationt biztosító megfelelő bázis egy vagy több mól-ekvivalensnyi menynyiségével reagáltatva olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy vízben, és a vizet fagyasztva szárítással eltávolítjuk. A sót egy oldhatatlan savval, például valámilyen hidrogénciklusú kationcserélő gyantával (például Dowex 50 polisztirol-szulfonsav gyantával) vagy valamilyen vizes savval semlegesítve, és valamilyen szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, diklór-metánnal vagy hasonlóval extrahálva a szabad sav forma kapható, és kívánt esetben más sóvá alakítható. További kísérleti részletek találhatók a példákban, amelyek a találmány előnyös megvalósításai, és modellként szolgálnak a csoport más tagjainak előállításához is. A találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin I dekapeptid angiotenzin Il-vé történő átalakulását, és ennélfogva hasznosak angiotenzinnel kapcsolatos hipertenzió csökkentésénél vagy enyhítésénél. Az angiotenzin I a renin enzimnek, egy vérplazmában levő pszeudoglobulinnak angiotenzinogénre gyakorolt hatásával termelődik. Az angiotenzin I angiotenzin konvertáló enzim (ACE) hatására angiotenzin II-vé alakul át. Az utóbbi hatékony vémyomásfokozó szer, amelyet hipertenzió különböző formáiban okozó anyagnak találtak különböző emlős fajokban, például patkányoknál, kutyáknál, stb. A találmány szerinti vegyületek a renin ~+ angiotenzin I -» angiotenzin II sorban az angiotenzin konvertáló enzim gátlásával hatnak, és csökkentik, vagy megszüntetik a vérnyomásfokozó angiotenzin II képződését. így egy I általános képletű vegyületet vagy gyógy ászatilag elfogadható sej át vagy ilyen vegyületek kombinációját tartalmazó készítmények adásával az angiotenzinnel kapcsolatos hipertenzió az ebben szenvedő emlős fajokban enyhíthető. Egyszeri vagy előnyösen kettőtől négy adagig terjedő megosztott napi dózis, amely .körülbelül 1-1000 mg/testsúlykilogramm/nap, előnyösen körülbelül 10—100 mg/testsúlykilogramm/nap dózist biztosít, megfelelő a vérnyomás csökkentésére, amint a modell állatkísérletek jelzik. [S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh and B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 143, (1973)]. Az anyagot előnyösen szájon át adjuk be, de parehterális út, például bőr alá, izomba, intravénásán vagy intraperitoneálisan is használható. 2
